[00949626]透明质酸生物合成与结构修饰技术体系构建及全产业链应用

该单位20年来专注于透明质酸(HA)全产业链的研发、生产和销售。HA原料生产技术水平、产品质量和市场占有率国际领先，并已实现从原料到医药、医美、化妆品、食品等多终端领域产品线的开发和应用推广。 针对HA发酵水平低、产能小等问题，通过基因编辑、代谢工程改造、代谢组学分析与发酵工艺优化等方面的深入研究，建立了HA高效生物合成技术平台。针对HA分子量难以精准控制、化学结构单一等问题，挖掘了HA新型水解酶，建立了新型酶解工艺，实现了不同定制化分子量HA的规模化生产；通过交联、乙酰化、巯基化等系列结构修饰技术研究，建立了HA精准化结构修饰技术平台。生物合成和结构修饰技术已应用于全产业链产品的研制及产业化中。主导或参与制定4项HA国家标准和4项HA行业标准，获得发明专利38项(公开百余项)，发表论文50余篇。 主要技术内容：①构建与系统优化HA发酵生产菌株：基于代谢流和代谢组学分析，进行系统的菌种培育和发酵过程优化，将HA野生菌发酵产率提高至国际领先水平；以安全模式微生物菌种为底盘细胞，通过HA合酶挖掘筛选、合成路径重构与系统优化、杂多糖合成途径弱化以及“菌体胶囊团”的消除，构建了一步法发酵生产低分子量HA(10-50kDa)的高产菌株，产率高达74.1g/L，为国际报道最高水平。②构建HA水解酶库和寡聚糖库：采用RACE-PCR技术挖掘新型HA水解酶的基因序列，获得了能够水解不同糖苷键的HA水解酶，并实现了酶的高效发酵生产，为国际报道最高水平；建立了低分子量HA的酶解技术及HA寡聚糖(二糖到十二糖)的纯化技术体系，变革性地拓展了HA应用领域。③构建HA精准化结构修饰技术体系：创建了HA梯度高效交联、乙酰化、阳离子化、巯基化等结构修饰技术，赋予HA体内抗酶解性、亲脂性、自交联性等新的功能特性；建立了基于HA酶解的修饰度定量评价体系，实现修饰度、流变学和体内存留时间的有效调控。④HA全产业链产品开发与生产：开发了注射用、滴眼液用、医药外用等高纯度HA原料药产品，质量国际领先；开发了用于不同注射部位和层次的系列真皮填充剂，及具有止血、护创、润滑等不同临床作用的系列医用敷料；HA原料产品200余个规格，全球注册HA药品、医疗器械等资质95项，备案HA功能性护肤品770余种，其中注射用修饰HA凝胶、HA无菌止血海绵、HA医用腔道润滑剂均为国内首创。 经济社会效益：该单位十余年来持续保持全球HA行业龙头地位，现拥有全球47％的市场份额及超过2000家客户，稳居全球第一。创新性地将HA推广至保健食品、普通食品、彩妆、生活用纸、宠物用品等新应用领域，改变了全球HA产业格局，推动了万亿级产业的发展。医美产品注射用修饰HA凝胶打破国外长期垄断，填补国内空白，显著降低使用费用，开创了山东省医疗美容新兴产业。项目相关产品近三年销售收入超55亿元，利税超30亿元。