[00882807]喜树碱类原料药的不对称化学全合成生产关键技术与产业化

癌症是严重危害人类健康的第二号“杀手”，全球每年癌症死亡人数高达800余万。喜树碱类原料药是一类具有极强抗癌活性的生物碱。这类原料药现有羟喜树碱、伊立替康、托泊替康和贝洛替康4个品种在临床上广泛使用，还有20多个候选物处于临床开发阶段，将陆续上市。该类原料药疗效确切，毒副作用低，已成为临床上使用最多的抗癌药物之一。然而，国内外工业生产喜树碱类原料药均采用半合成生产工艺，而该工艺长期依赖于从天然植物喜树中提取的喜树碱作为化工生产原料，再经多步化学转化工序而实施。由于喜树碱在喜树中的含量仅有0.06%,故每生产1吨喜树碱类原料药至少需要消耗约2500吨喜树，从而使该产业可持续发展受到严峻挑战。为此，近40年来全球竞相开展化学全合成研究，已开发了30多条化学不对称全合成途径，但至今未能实现产业化。其主因是在1)喜树碱原料药(20S)-手性中心的构筑；2)喜树碱原料药喹啉五环骨架的装配这两大技术难点一直未取得实质性突破。该项目历经十余年科技攻关，围绕着喜树碱类原料药的化学不对称工业全合成，已取得了以下3项突破性的核心发明技术：发明了一类新型高效可回收的手性聚合物负载(2R,8aS)-樟脑磺酰氧氮丙啶氧化剂及其与此配套的高对映选择性氧化技术，实现了潜手性三环内酯的高对映选择性氧化，获得了高光学纯度的核心手性合成砌块(5S)-三环羟内酯缩酮(99%ee),为喜树碱类原料药的化学不对称工业全合成提供了共性支撑技术。发明了一种喜树碱类原料药的喹啉五环骨架的高效催化缩合闭环技术，该技术清洁绿色，实现了此类原料药质量的有效控制，降低了整体生产成本。解决了喹啉五环骨架的构筑的难题。针对喜树碱类原料药化学全合成过程中活性官能团的定向封闭的问题，发明了一种三甲基氣硅烷促进二环中氮茚的高效六元环缩酮化技术，实现了此类原料药的高区域选择性化学可控合成，降低了工艺物耗能耗。基于上述发明技术，该项目成功开发了世界第一条以化学不对称工业全合成方法生产喜树碱类原料药的通用工艺技术，该工艺具有高对映选择性，产品质量可控等优点，并在国内建成4套生产装置，与现有半合成工艺相比，原料成本降低了70%，迫使国内外同类产品销售价格下降了50%以上，极大减轻了癌症病人经济负担。该项目投产突破了国内外沿用40年的传统半合成生产工艺，从根本上摆脱了依赖自然资源的传统半合成工艺生产模式。该项目申请国内外发明专利9件（国际PCT专利1件），核心技术已授权发明专利3件。经教育部组织专家鉴定，一致认为项目整体达到国际领先水平。2014年获中国石油与化学工业联合会技术发明一等奖，2009年获中国技术市场协会金桥奖。从2012年1月至2014年12月三年累计新增产值7.52亿元人民币。取得了显著的经济效益和社会效益。