[00856422]羰基还原酶的定向创制及高效合成手性化学品的关键技术

该发明属于化工反应技术领域，涉及酶催化剂的定制、改造和应用关键技术。工业酶是掌控生物制造产业的核心元件(类似于半导体芯片)，是国际技术创新和专利争夺的焦点。我国生物制造产业已达万亿规模，但90%以上的知识产权和核心技术长期被发达国家垄断，面临技术落后、产品单一、创新能力差等困境。羰基还原酶是面向医药、农药和食品等应用领域的高端生物制品，是绿色、高效合成手性醇化学品的首选工具，但适合工业应用的酶创制难、效率低，在大型反应器中易失活，缺乏酶法生产的核心专利和成套工艺，严重制约了我国化工、医药和食品产业的创新发展和国际竞争力的提升。 在国家自然科学基金重大和重点项目、973计划、863计划以及上海市重点科技攻关项目等支持下，经过十多年技术攻关，该项目形成如下创新成果：1)针对海量酶基因筛选难、效率低的问题，提出了聚类约简和先导探矿等有效提升酶资源挖掘效率的策略，使得目标酶的搜索空间减小了3个数量级；发展了分区重组和多靶协同的酶分子改造方法，成功地将天然酶的稳定性提高1940倍；基于先导酶库和酶分子改造技术的创新，发明了一系列高性能工业羰基还原酶催化剂。2)针对大型反应器中反应液酸碱中和导致酶工艺性失活的问题，发明了pH场全局均布技术，降低了局部酸碱浓度的瞬时级差，实现了工业酶反应器的稳定化运行。3)针对手性醇类化学品生产步骤繁琐、有机溶剂过度消耗、产品收率低、环境污染大等问题，发明了酶-化学级联合成多种手性化学品的成套生产工艺。在全球率先淘汰®-硫辛酸的传统化学拆分工艺，实现酶-化学级联法工业生产，合成步骤减少一半，总收率由25%提升至55%，溶剂消耗减少33%，综合成本降低27%，显著提升了企业的经济效益、环境效益和国际竞争力。 该项目获得中国发明专利授权23项，申请PCT专利1项、美国专利1项。发表相关SCI论文32篇，他引376次。项目已经在苏州富士莱医药股份有限公司、江西科苑生物药业有限公司、厦门欧米克生物科技有限公司等企业推广应用，建成10千升规模的生物反应器及成套生产线，®-硫辛酸及中间体的产能达400吨/年，香料院基内酯的产能20吨/年，阿托伐他汀中间体的产能200吨/年。其中，®-硫辛酸的酶法生产成套技术为国际首创，投产后国际市场占有率由33%提升到65%。该项目的实施改变了我国手性化学品生产的行业格局，替代了步骤多、污染严重的落后生产工艺。近三年累计为企业新增产值逾11.6亿元、利润2.7亿元，取得了显著经济、社会和环境效益，对我国传统化工产业的转型升级和创新发展具有重要引领和示范作用。