[00845900]肝病中淋巴细胞网络调控及免疫干预策略的研究应用

肝脏疾病全球分布、迁延不愈，严重危害人类健康。中国曾被称为“乙肝大国”，病毒性肝炎防治一直被列入推进健康中国战略的重要任务之一，也是全球研究的热点与难点。 肝病临床难愈，关键在于机制不清，故明确发病机制是临床攻克肝病的第一步。该项目将细胞网络学说应用到肝纤维化发病机制的探究中，该研究首次提出Treg与CTL之间的T-T Cross-Talk是造成乙肝表位特异性CTL清除不利、病毒免疫耐受的元凶，Th17/Treg细胞失衡与肝病发生发展密切相关，为肝病发生提供新的理论依据。 抗乙肝病毒治疗是慢性乙型肝炎最根本的治疗方式。临床上主要应用α-干扰素和核苷类药物治疗，但α-干扰素对患者人群的低应答率和核苷类药物引起耐药突变的问题至今难以突破，更有效的抗HBV药物亟待研发。该项目研究发现，干扰素诱导表达的人自身抗病毒蛋白MxA具有突出的抗HBV活性，它能够与病毒相互作用，干扰其核衣壳组装，抑制病毒复制，是α-干扰素发挥抗HBV作用的一个直接媒介；MxA的中间互作区CID结构域对其抗HBV非常重要。并进一步确认该结构域的抗病毒活性，采用生物软件预测、截短体质粒构建、蛋白纯化、脂质体导入等技术手段，筛选和纯化MxA蛋白中抗HBV活性最强的肽段，应用病毒细胞模型和动物模型对其抗HBV活性进行评估，开发成为抗HBV多肽类药物前体。该研究鉴定出以病毒的核衣壳为靶点的具有直接抗HBV活性的小分子多肽，为克服现今抗HBV治疗的困境提供新的手段。 临床上尚无理想的、公认的抗肝纤维化特效药物。该项目证实常山酮对肝纤维化具有治疗作用，并深入揭示其作用分子机制，为肝纤维化临床治疗提供新的思路，为传统中药的新效用研发提供依据，拥有广阔的开发和应用前景。 该项目在肝病发生发展机制方面提出新的假说，并在肝脏免疫调控及治疗方面取得突破。该项目成果发表高水平论文30余篇，其中JCR 1区论文4篇；申请专利10余项；经青岛市科技局进行成果评价鉴定，鉴定该成果达国际领先水平，技术创新度和技术先进性均达到最高赋值，技术成熟度达到极高赋值，相关成果在多个单位完成推广应用，具有广泛的应用价值和显著的社会效益。该项目培养研究生7名，其中获评山东省优秀硕士学位论文1人，青岛大学优秀研究生4人；培养创新实验本科生10余名，连续4届在全国大学生基础医学创新论坛暨实验设计大赛中获奖；编写免疫学相关教材6部，其中3部为国家规划教材。