[00730487]瑞舒伐他汀钙及制剂产业化新制备体系的构建与临床合理应用

该项目属于心血管新药的研究与开发领域。全球血脂异常人数达15亿，中国人数近2亿，高血脂引发的心血管疾病是人类死亡的首要因素。他汀类药物为选择性HMG-COA还原酶抑制剂，占调脂药物的88%以上，是临床调脂药物的基石；国际公认瑞舒伐他汀钙是最为强效的调脂药物，可降低低密度脂蛋白达46%，升高高密度脂蛋白7.7%。因存在专利壁垒，FDA官网公开阿斯利康为美国唯一上市销售公司。要实现该产品的产业化，既要突破专利技术封锁，又需攻克以下难题：结构复杂、多手性官能团瑞舒伐他汀钙全合成工艺条件苛刻，难度大；催化和手性反应选择性差，副产物多，光学纯度低；制剂溶出度低、稳定性差。杂质谱归属不明确；该药临床应用存在种族差异性风险。该项目在国家“重大新药创制”科技重大专项等项目支持下，历经10年攻关，构建了瑞舒伐他汀钙原料和制剂产业化新制备体系，取得了以下重大创新：1.实现了瑞舒伐他汀钙绿色全合成新工艺的产业化，收率由30%提高到59%，ee值大于99.9%，总杂小于0.1%。开发了母核嘧啶化合物的合成新技术、环戊酸酐拆分为核心的侧链合成工艺和手性还原β-羟基酮新技术，解决了工艺路线冗长副产物多、反应收率和纯度低等关键技术难题。2.突破国外专利技术封锁，研制了适合药用的新晶型，改善了瑞舒伐他汀钙的溶解性；开发了羟丙基环糊精固体分散体包合技术，解决了制剂溶出度低、稳定性差、光敏感等难题，经检测部分质量指标超过原研产品。3.首次研究瑞舒伐他汀新晶型在中国人体内的药代动力学特征及种族差异性，发现了OATP1B1位点521T→C突变是影响该药物制剂疗效、安全性的关键因素，提出了5mg为适宜中国人群的给药剂量（高加索人群为20mg),为临床个体化给药奠定科学基础。4.全面系统研究了杂质谱归属及见光变质机制，实现了产品杂质的可控，为质量保证体系建立提供了技术支撑，主持制定原料、制剂国家标准4项。项目获得新药证书3件、药品批准文号8个；发明专利授权10项，其中PCT专利2项，核心专利“瑞舒伐他汀及其盐的制备方法”获2011年中国专利优秀奖，2010年被科技部评为“国家重点新产品”。项目技术经专家鉴定达国际先进水平。起草的国家标准推动了他汀类药物质量的提升和科技进步。2008年项目产品国内首家获新药证书和生产批件，打破进口药的市场垄断。实现年产原料药20吨，胶囊5000万粒、片剂和分散片10亿片的生产能力。已应用于近1400家医院，其中包括北京大学第三医院、北京安贞医院等400家三甲医院，累计治疗患者近1000万人次。近三年销售收入13.5亿元，新增利税3.6亿元，最适宜中国人临床剂量的5mg规格产品市场占有率为80%以上（PDB数据库)，价格仅为国外的1/3，上市以来为中国高血脂患者节约40多亿元的医疗费用，真正实现了中国人民群众“用好药，用得起药”，经济社会效益显著。