[00387313]阿奇霉素绿色合成技术开发及产业化应用

“阿奇霉素绿色合成技术开发及产业化应用”项目为自选项目，以产、学、研结合的方式，由国际上阿奇霉素最大生产企业-浙江国邦药业有限公司和浙江工业大学组织实施。该项目采用硫氰酸红霉素为原料，和盐酸羟胺的作用下进行肟化反应得到红霉素肟，进行贝克曼重排反应，得到红霉素亚胺醚，催化氢化得到二氢高红霉素，最后在甲酸与甲醛作用下得到阿奇霉素。1.关键技术和创新点：(1)有机碱三乙胺替代技术：采用碳酸氢钠代替三乙胺，避免了三乙胺的使用与回收，简化了操作，减少了环境污染，降低了氨氮值；质量提高，所得的肟主要为E构型；收率提高，成本降低。已申请发明专利“一种红霉素A(E)肟的制备方法”(CN101362783)。(2)中和与重排反应一锅烩技术：红霉素肟硫氰酸铵盐溶于二氯甲烷，调碱，使得红霉素肟硫氰酸盐转化为红霉素肟，直接进行下一步重排反应；有效避免中间体提取过程中的损失，减少溶剂用量，降低三废排放，缩短生产周期。(3)两相反应技术应用重排反应：选择对甲苯磺酰氯和碳酸氢钠体系进行Beckmann重排反应，以二氯甲烷和水为混合溶剂，避免了过量的对甲苯磺酰氯及其衍生物在成品中的残留，实现了过量的对甲苯磺酰氯重复套用，避免不必要的原辅料浪费。(4)硼氢化钾还原体系的替代技术：用高效加氢催化剂Pd/C/H<,2>系统代替硼氢化钾体系进行还原，提高了反应效率和产品质量，降低了成本，更重要的是革除了大量含硼废水，实现了催化还原绿色化。2.产品质量指标：性状：白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。比旋度：-45°--49°碱度：9.2-10.8。有关物质：杂质B不得过2.0%，其他单个杂质不得过1.0%，总杂质不得过5.0%；水分：≤4.7%；溶剂残留：含二氯甲烷不得过0.06%，含丙酮不得过0.5%；炽灼残渣：≤0.1%；重金属：不得过百万分之二十五；含量：按无水物计算，1mg的效价不得少于960阿奇霉素单位。3.技术指标与效益：(1)生产收率由原工艺的56.02%提高到60.30%，原辅料成本下降52.68元/公斤成品。(2)产品质量由原工艺的96.98%提高到97.44%。(3)单位产品能耗下降19.06%，三废总量下降23.77%，单位产品COD量下降50%。(4)年产量由原来的130吨扩大到300吨；年产值39000万元；年利税4542万元；每年新增利税1658万元。(5)某些关键技术经进一步研究后将能形成绿色化学共性关键技术，提升中国大环内酯类药物的整体技术水平，增强核心竞争力，加快中国化学原料药及其中间体的传统生产工艺的绿色化改造进程，带动中国医药相关行业的快速健康发展都具有较大的推动作用。