[00353088]新型高效无毒促渗剂-噻酮

一、项目简介：噻酮是北京师范大学应用化学研究所研制的一种新的居国际领先地位的高效无毒促渗剂。其促渗作用机理、类型和应用范围，均与当前国际上流行的促渗剂--氮酮相似。下面简要介绍噻酮的创新点及其在医药方面的应用。(一)噻酮促渗剂的作用机理以及在医药方面的应用：噻酮促渗剂在医药方面可作为外用药的辅料。它属于双亲型促渗剂，对亲水和疏水性药物均有促渗作用，而且可以与药物配制成不同的剂型：溶液、乳剂、霜剂、栓剂、膜剂、软膏和贴膏。如果不加促渗剂，施用治疗计量的药物，一般难于透皮吸收。噻酮的作用机理首先是克服表皮角质层的屏障，使药物顺利地进入真皮组织到皮下脂肪，再由其中的毛细血管吸收进入血液循环。由于皮肤给药的特点是使药物直接进入血液，而且可以直接作用于给药部位，从而可以大幅度地提高药物的生物利用度、减少药物的用量，延长药效，缩短治疗时间。至于药物能否透皮吸收，以及效果如何，这与促渗剂的促渗效果和药物的分子结构及分子量均有关系。然而医学家和医药学家们期望开发出理想的促渗剂，使绝大多数的药物实现皮肤给药的方法。特别对于那些对胃有刺激性，对内脏有毒副作用，生物利用度低，药效持续时间短，价格昂贵的药物。(二)噻酮的创新点：噻酮对皮肤无任何刺激性和过敏性反应：噻酮的急毒实验证明，由于其毒性极小，致使LD50值测不出来(氮酮的LD50值为7.3+0.8g/kg)。这表明噻酮用于作医药和化妆品的辅料，比氮酮安全可靠。促渗剂对小劈碱的促渗效果实验证明，噻酮可使小劈碱提高生物利用度11.56倍，而氮酮提高3.86倍。由此看出，噻酮对小劈碱的促渗效果是氮酮的2.99倍。由于噻酮具有较强的促渗作用，因此对于某些用氮酮不能实现透皮吸收的药物变为可能，从而扩大了透皮吸收药物的品种和范围，而且噻酮比氮酮的用量要少。由于噻酮比氮酮安全以及对皮肤无任何不良反应，所以在施用方面，可以比氮酮的用量大一些(实际上不一定需要)。上述情况证明，噻酮在用于医药和化妆品方面是比氮酮更理想的促渗剂。至于在其它方面的应用，就更不言而喻了。噻酮是选用新工艺合成，价格与氮酮相当，产率≥90％，精品纯度≥99.5％，不仅价廉而且物美。(三)噻酮开发现状与前景：噻酮已经申请国家发明专利，同时完成了药检试验。噻酮除了用于医药、化妆品和保健品以外，还用于纺织、印染业、制革工业和用量最大的农林业。噻酮是中国人自己研制新促渗剂，知识产权属于中国。它不仅是氮酮的理想换代产品，而且具有比氮酮更广阔的开发前景。二、背景和意义：据文献报道，从七十年代开始，美国研制成功了当前国际上流行的促渗剂--氮酮，八十年代开始应用于医药、化妆品、工农林方面，并同时进行了大量地研究工作。中国于八十年代后期开始生产和研究氮酮。九十年代初北京师范大学应用化学研究所研制成功新的高效无毒促渗剂--噻酮。其重要意义在于它的诞生，将会出现一批新的外用药，新的农药等，必将推进医药和农林业的发展。噻酮是由中国人研制成功的，而且具有国际先进水平的新型促渗剂。三、技术水平、鉴定情况及成熟度：在用于医药和农药方面进行了下列试验：完成了药检试验等试验，符合医用辅料标准：毒理试验结果：对豚鼠皮肤未见局部和全身性过敏反应。对家兔皮肤连续试验七天，破损皮肤和完整皮肤均未见刺激现象。急性毒性试验因其毒性极小，故LD50值测不出。长期毒性试验结果：对家兔皮肤给药0.18/kg(相当于人用量的50倍)连续给药一个月，未见毒性反应。长期毒性病理检查结果证明，对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、子宫、甲状腺、脑、皮肤等脏器和器官，给药组与空白组对照，未见组织学改变。致突变性研究试验结果(该实验合格可以免做致癌试验)，Ames试验的结论是：噻酮促渗剂在5-500μug/ml范围内未见检测出具有致突变作用。仓鼠肺细胞染色体畸变试验：剂量在3.125-25ug/ml范围内，结果为阴性。小鼠骨髓细胞微核试验：剂量在500-2000mg/kg范围内，结果为阴性。噻酮在小鼠体内的药物代谢动力学试验结果证明，在体内清除速度快，消除半衰期为10小时左右；生物利用度低，只有11％；分布广，分布在12种脏器和器官中，而未发现有特异类性的积累现象。因此，是很理想的代谢过程。促渗效果试验：噻酮对小劈碱的促渗作用试验结果(与氮酮比较)，在相同条件下，噻酮提高小劈碱的生物利用度11.5倍，氮酮提高3.86倍。因此噻酮对小劈碱的促渗效果是氮酮的2.99倍。噻酮对环吡酮胺软膏的促渗作用试验结果(与氮酮组比较)，噻酮使软膏中环吡酮胺的血药浓度提高2.92倍，而氮酮只提高1.54倍。皮科试验：皮肤科临床试用结果，证明在患者对于原外用药疗效不好的情况下，加入1％的噻酮后，均不同程度的提高了疗效。尤其是用加入了噻酮的醋酸去炎松软膏，治疗湿疹，用药后第二天就明显见效，而且对皮肤无任何刺激性和过敏性反应。[注]1.选用的病种有皮炎、手足癣、股癣、湿疹、座疮、多发性毛节炎等。2.剂型有溶液、乳剂、霜剂等，其中含有亲水的，也有疏水性的药物。在农药方面的试验：噻酮对氯氰菊酯促渗效果试验，选择了三龄棉铃虫为试验模型，取三组5％氯氰菊酯乳油为杀虫剂。其中两组分别加入1％的噻酮和氮酮在相同的试验条件下，各组药液杀虫剂效果列表如下：氯氰菊酯+1％噻酮：死亡率(％)：72.8；死亡率提高倍数：2.07；比较增效率：1.65。氯氰菊酯+1％噻酮：死亡率(％)：44.2；死亡率提高倍数：1.26；比较增效率：1。氯氰菊酯：死亡率(％)35.1；死亡率提高倍数：1。由表中数据看出，在相同促渗剂(1％)作用下，噻酮的促渗作用效果为氮酮的1.65倍，其药效是不加促渗剂的2.07倍，创造了氯氰菊酯杀灭棉铃虫的新记录。以上实验结果表明：噻酮在用于医药(包括兽药)、化妆品、保健品、农药方面已具备比较充分的科学试验依据。生产技术：噻酮生产采取的是当今具有国际水平的新工艺，在大量小试验的基础上，进行了中试、并成功地进行了用2吨的反应釜投产，产率≥90％，含量≥97％，精品含量达99％以上，成本与氮酮相等。四、原料和产品：原料是当今市场上大量供应的化工产品。噻酮产品投放市场已两年多，但销量较少。原因是资金紧缺，没有经费申报药号和打开销售市场。五、工艺、设备和产量：该校现已较成熟地掌握生产噻酮的新工艺流程，具备有一吨的小不锈钢釜，以销定产。由于资金短缺，只能生产少量精品，供医药方面用。如供应农药方面应用，必须添置五吨的大釜和购买大量的原料，并增加一定数量的生产和销售人员。六、其它情况：噻酮经联机检索，属目前国际上最好的促渗剂。经多次向国家卫生部咨询，应申请一类辅药药号，并规定必须将噻酮加入在某种外用药中一起申报(包括做临床试验)。一旦被批准了，便可得到一个新的某类外用药和一类辅料两个药号。据某药厂估计，上述经费约需50-60万元。然而，这两个所带来的经济效益也是丰厚的。噻酮课题组当前已具备有先进的生产技术，能独立生产出优质的产品，但缺少的是资金和销售力量。申报药号工作特别希望与有见地的药厂合作，双方共享药号和获得的经济效益。销售方面，也希望与有经验的企业或公司合作，使高效无毒促渗剂噻酮，尽快占领国内外市场，造福于人类。