[00330710]蛋白质药物聚氨基酸偶联技术

　　自1984年首个重组胰岛素获得批准以来，重组蛋白质药物因其高特异性及高活性逐渐受到人们的青睐；近5年来蛋白质药物批准的量已经隐隐赶超传统小分子药物。然而蛋白质药物往往药代动力学较差，循环时间短，需要高频次重复用药，给患者带来极大的生活不便及经济负担。另一个更为严重的问题是蛋白药物的高免疫源性。以各类重组抗体为例，即使完全人源化的抗体在多次注射后也会产生大量的抗药物抗体（anti-drug antibody，简称ADA）；而ADA的产生轻则造成药物失去本身的药效，重则造成严重的过敏反应甚至威胁病人生命安全。因此，如何避免临床用药过程中（尤其是多频次给药过程中）ADA的产生成为蛋白质药物研发的必要前提。蛋白质PEG化不仅能够延长蛋白质循环时间，也能通过其自身的位阻效应一定程度上降低蛋白质的免疫源性。然而PEG本身会诱发免疫系统产生anti-PEG抗体（本质上也是一种ADA），进而导致其加速血液清除（简称ABC效应）。综上所述，寻找新的低免疫源性聚合物用于蛋白质修饰以同时实现长循环与抑制ADA产生迫在眉睫。

　　聚氨基酸（也称合成聚多肽）是一种模拟蛋白质多肽结构的合成高分子，可生物降解，生物毒性低，是理想的蛋白质药物修饰高分子。

　　应用范围

　　本项目基于蛋白质工程及聚氨基酸化技术平台，利用高分子改性开发各类长效及低免疫源性蛋白质药物。潜在适应症包括各类肿瘤、各类自身免疫病、血友病等。

　　项目阶段

　　项目团队在蛋白质药物工程及蛋白质药物的高分子改性方面有多年的积累，前期已经实现了：

　　1. 以简洁高效的方式实现了多类蛋白药物与聚氨基酸的位点特异偶联；

　　2. 聚氨基酸修饰显著提高了蛋白质药物的体内循环时间（以干扰素α-2b为例，t1/2β改善最高可达~38倍）；

　　3. 聚氨基酸修饰极大抑制了多次给药后ADA的产生（同样实验条件下，与聚氨基酸修饰的蛋白质相比，PEG修饰的蛋白质在4次给药后小鼠血液的ADA滴度IgG亚型高50-100倍，IgM亚型高5-20倍）；

　　4.结构优化的聚氨基酸自身并不产生抗体，无PEG修饰所造成的ABC效应。

　　目前本项目团队正在开展小试工艺开发（~100支）、临床前体药效评价、动物模型安全性评估。