[00330051]老药替尼泊苷二次开发的高效低毒候选药物

成果简介：

1986年被FDA批准“替尼泊苷”上市，用于治疗恶性淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤和小细胞肺癌等人类多发性癌症，然而，大部分患者在临床使用替尼泊苷治疗时出现严重的贫血、骨髓抑制、消化系统损伤等毒副作用，导致该药已逐渐从全球市场退市或重新临床评估。

本项目通过老药替尼泊苷二次开发得到抗肿瘤活性强、毒副作用低的候选药物4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-替尼泊苷。与替尼泊苷相比(LD50为46.12 mg/kg)，5-氟苯并恶唑/噻唑取代替尼泊苷LD50为208.45 and 167.52 mg/kg，无器官炎症损伤，体内整体毒性显著降低。毒理学研究表明，4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-替尼泊苷能特异性激活正常细胞的PI3K促增殖信号途径，抑制正常细胞凋亡，从而降低了对正常细胞毒性。以30 mg/kg/day剂量每隔2天腹腔给药一次，20天后阳性对照替尼泊苷对小鼠A549移植瘤抑制率为48%，而候选药物4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-替尼泊苷的抑制率达到73%和62%，表现出良好的实体瘤抑制效果。解决了老药替尼泊苷存在毒性强的问题，有望开发为高效低毒的抗肿瘤新药。该研究成果发表在药学领域国际知名学术期刊Journal of Medicinal Chemistry 2020, 63:2877-2893.

应用情况：

老药替尼泊苷二次开发的高效低毒候选药物正在临床前研究中。