技术详细介绍
过敏性哮喘是机体对抗原性或非抗原性刺激引起的一种气管、支气管反应性过度增高的疾病，已成为严重威胁人类健康的疾病之一。肥大细胞（MC）在哮喘病人的肺组织及冲洗液中含有大量存在，在哮喘发生早期起关键性的作用。MC可与气管平滑肌细胞、T细胞及白细胞协同导致哮喘患者气道高反应及炎症发生。一般认为，MC的活化是由IgE介导，但有大量证据证实，MC可不依赖于IgE而直接被激活。近期《Nature》等多种权威杂志大量报道证实，与该种激活直接相关的受体为一种G蛋白欧联受体： MAS-Related G Protein-Coupled Receptor X2 （MRGPRX2），该受体不依赖IgE，可直接介导MC活化，诱导MC脱颗粒。当胞外被P物质、Compound 48/80 等及外源性致敏物激活后，引起MC激活，释放组胺等颗粒物质，引起过敏性疾病，如哮喘、过敏性皮肤病等。严重的哮喘可受呼吸道MC及PGD2水平控制。哮喘病人肺部P物质水平也明显高于正常人。P物质可引起支气管肺泡灌洗液中MC的活化。并且也有报道称在哮喘病人的肺部，MRGPRX2水平明显高于正常人。综上可知，MRGPRX2参与了哮喘的发生和发展过程。MRGPRX2是很多小分子药物引起类过敏疾病的新 型作用靶点。
目前临床治疗过敏性哮喘的常用药物为激素、β2-受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱、抗胆碱药物、SIT及其他治疗哮喘药物（抗组胺、抗变态反应等药物）等，而以上药物均出现了多种不良反应，如骨质疏松、低血钾、心律失常等嗜睡等，甚至有些病人对以上药物均产生了耐药，达到无药可选的地步。而MRGPRX2为已报道的与过敏性哮喘相关的重要新型靶点，因此开发一种新型MRGPRX2新靶点药物至关重要。
白芷是伞形科植物白芷Angelica dahurica（Fisch。 ex Hoffm。）Benth。 et Hook。f。的干燥根，为临床常用中药之一。白芷味辛，气温；具有解表散寒，祛风止痛，宣通鼻窍，消肿排脓的功效；中医理论认为，"风"是过敏性疾病的主要因素，而白芷既能辛温祛风，燥湿化痰，润肺止咳。欧前胡素（编号：CMS-I）是从中药白芷中提取分离的有效单体成分，属于中药、天然药物Ⅰ类新药。本实验室建立了MRGPRX2高表达细胞膜色谱系统，而CMS-I在该系统中具有良好保留，由此证实CMS-I与MRGPRX2可发生相互作用，具有治疗抗类过敏性疾病的活性。
CMS-I治疗过敏性哮喘药理作用及作用机制
在长期的探索研究中，我们发现CMS-I具有良好的治疗过敏性哮喘作用。CMS-I口服给药对过敏性哮喘有明显的缓解作用。结果显示，P物质雾化吸入可造成小鼠气道高反应，肺泡灌洗液中炎性因子含量升高及组织炎性介质释放等多种哮喘症状。CMS-I口服给药后，小鼠气道高反应及肺泡灌洗液中炎性因子的含量均显著降低。组织染色结果显示，CMS-I抑制肺组织炎性细胞浸润。同时，气管离体实验证实CMS-I可抑制由C48/80引起的气管收缩。另有实验证实可有效抑制非IgE依赖型MC活化，抑制P物质引起的小鼠类过敏反应，对于高表达MRGPRX2-HEK293细胞的活化具有抑制作用。综上，CMS-I可通过抑制MRGPRX2防止MC活化，从而治疗过敏性哮喘。
CMS-I安全性评价
前期研究证实，CMS-Ⅰ对小鼠的神经系统无明显差异，对Beagle犬心血管系统、呼吸系统均无明显影响。主要毒性靶器官为消化系统（包括胃肠道和肝脏）、免疫系统（胸腺）和心血管系统，但毒性变化均具有可逆性。对CHO细胞染色体均无致畸变作用，对 ICR 小鼠骨髓嗜多染红细胞无诱发微核的效应，并且无生殖毒性。
CMS-I临床前评价小结
CMS-I为中药I类新药，其主要作用靶点为过敏性哮喘新型靶点MRGPRX2。药效学研究证实，CMS-I对小鼠哮喘模型具有良好的治疗作用，且在该剂量下，小鼠未出现毒副反应。CMS-I安全性药理评价已证实，CMS-I安全性较高，为CMS-I新药临床评价提供坚实依据。CMS-I将于本年度完成系统性药效学及安全性评价，下一步将进入临床I期及II期研究。综上所述，该药物治疗过敏性哮喘效果显著、靶点全新、机制明确、毒副作用小，具有广阔的市场前景和开发价值。