[01853017]吴茱萸碱纳米乳

本项目所要解决的技术问题是提供一种天然药物吴茱萸碱纳米乳,可以明显提高药物的溶解度,口服或注射给药后,可明显提高生物利用度和药理活性。其解决的技术方案是：本发明的吴茱萸碱纳米乳,各组分重量百分比为：吴茱萸碱0.01～0.45%,油相3～24%,乳化剂和助乳化剂的总重量百分比为18～48%且乳化剂与助乳化剂的重量比为1.2～1.8,其余成份为水。所用的油相是油酸乙酯一种组分,或是油酸乙酯和鸦胆子油的混合物且油酸乙酯和鸦胆子油的重量比为1.2～4,所用的乳化剂是Cremorphor EL 35,助乳化剂是聚乙二醇400。本发明中,作为油相的组成部分的鸦胆子油,同时是一种广谱抗癌组分（临床可单独使用,或与常规化疗药联合用药）,可望与吴茱萸碱产生协同抗癌作用。吴茱萸碱纳米乳可以采用水滴定法或高压乳匀法制备,水滴定法的具体制备步骤如下：将配方量的油相（油酸乙酯,或油酸乙酯和鸦胆子油的混合物）,Cremorphor EL 35和聚乙二醇400混合均匀后加入处方量的吴茱萸碱搅拌后,在搅拌或旋涡混合条件下逐滴加入处方量的水。高压乳匀法的具体制备步骤如下：将配方量油相（油酸乙酯,或油酸乙酯和鸦胆子油的混合物）,Cremorphor EL 35和聚乙二醇400混合均匀后加入处方量的吴茱萸碱及水相,搅拌得到初乳,再通过高压乳匀机3～6次（通过高压乳匀机的次数与纳米乳的大小和均匀性有关）。用本发明制备的吴茱萸碱纳米乳的平均粒径小于1m的乳粒总数不得低于95%,大于1m的乳粒径不得超过3%,不得检出大于5m乳粒。 吴茱萸碱几乎不溶于水,我们用高效液相法测得吴茱萸碱在水中的溶解度＜5g/ml,本发明制备得到的吴茱萸碱纳米乳中药物含量可达到4.5mg/ml,大大提高了药物的溶解度。 用本发明提供的吴茱萸碱纳米乳进行的药代动力学研究表明：吴茱萸碱纳米乳口服后可明显促进吴茱萸碱的吸收,提高吴茱萸碱的血药浓度,提高药物的生物利用度。大鼠（雄性,230～270g）分别口服给予吴茱萸碱纳米乳和吴茱萸碱水混悬液（给药剂量均为吴茱萸碱100mg/kg）后于给药后5、15、30、45min、1、2、5、8、12、24、48、72h 乙醚麻醉大鼠后采用眼底取血（eye socket）的方法采集血样0.5mL,至肝素浸润过的的离心管中,3000rpm 离心10min后吸取上层血浆,-20℃保存。取冻存于-20℃的血浆样品,室温自然冻融后,精密量取100μL,加入2.5μg·mL-1的内标工作液40μL,再加入60μL甲醇,涡旋1min,12000rpm 离心10min后取上清液20μL 进样检测药物峰和内标峰,结果代入回归方程计算血药浓度,得到药时曲线。 用本发明提供的吴茱萸碱纳米乳进行的细胞实验表明吴茱萸碱纳米乳可明显提高吴茱萸碱杀死肿瘤细胞的能力,促进肿瘤细胞的凋亡。用本发明提供的吴茱萸碱纳米乳进行的动物实验表明吴茱萸碱纳米乳小鼠静脉及瘤旁注射后具有明显的肿瘤靶向性及抑瘤效果。