[01686594]计算机分子网络预测技术指导下中药多靶点肿瘤精准治疗策略的构建

恶性肿瘤对人类的威胁日益突出，已成为最常见死亡原因之一。随着分子生物学、分子药理学的发展，中药抗肿瘤作用日益被肯定，也越来越受到国际社会的承认。中药抗肿瘤作用是多成分、多靶点、多环节整体调节作用的结果。揭示中药抗肿瘤作用的分子机制研究虽有较大进展，但仍面临着有效成分复杂、具体、深入的药理机制未得到完全的阐发等问题，难以实现中药抗肿瘤的客观化、产业化、标准化。如何找到符合中医治疗理念与现代肿瘤学原理相通的中医药抗癌研究思路和方法，是中医抗肿瘤机制研究必须面对的问题。 在生物化学领域课题组已经基本掌握分子对接的核心技术和原理，并运用相关技术软件进行了药物活性分子的筛选。通过大量的文献阅读和临床试验，课题组对中药治疗恶性肿瘤积累了丰富的认识，并尝试通过蛋白质相互作用网络及分子对接技术探索、构建中药多靶点抗肿瘤干预策略。取得了以下创新： 系统构建了具有典型分子遗传学特征的肿瘤疾病的蛋白质相互作用网络，对网络的分子功能、生物学过程、细胞组分进行富集分析，基于DAVID，富集分子复合物的生物学通路。将对疾病的认识和研究置于系统生物学的理解上，“多基因—多靶点—复杂疾病”模式着眼，寻找新的研究途径。 通过虚拟活性化合物的生成与分子对接相结合的方法进行了AKR1C3抑制剂等的分子动力学研究，经过对接计算虚拟筛选出一些受体与配体形成了非常稳定的复合结构，这些结构有可能具有较高的生物活性，这些研究结果对新活性化合物的发现以及验证分子对接技术的科学性、准确性具有指导意义。 以慢性粒细胞白血病为例，运用网络分析及分子对接技术找到相关重要生物学信号通路JAK2/STAT3，体外实验发现大黄蛰虫丸不仅能抑制K562细胞增殖，而且能诱导其凋亡，并且Westernblot实验结果显示，大黄蛰虫丸能降低JAK2、STAT5的表达，这将进一步引起JAK2/STAT5生物学信号通路平衡的改变，这将为大黄蛰虫丸治疗CML的机制，从造血干细胞层面在生物分子学及药理学方面提供理论依据。 该项目发表SCI论文11篇，国内核心期刊论文43篇，申请发明专利1项，受邀在国内学术会议报告10余人次，举办国家、省部级继续教育Ⅰ类项目4次进行推广。培养硕士研究生32名。该项目已在潍坊市人民医院、潍坊医学院附属医院、解放军第八十九医院等近十家医院临床应用，完成临床病例600余例，取得了很好的临床效果，社会效益显著。该研究显示中药抗肿瘤作用显著，临床应用能明显提高患者缓解率，同时能在一定程度上减轻患者不良反应，改善患者生存质量，应用前景广阔。 该项目国内首次尝试从系统生物学的角度整体揭示中药抗肿瘤的特点和内在机制，运用现代网络药理学和分子对接技术阐释中药抗肿瘤的效应物质基础和多靶向作用，使中医传统理论和价值的研究建立在系统医学的科学方法论体系之上，具有融汇创新的探索意义。