[01684535]中药多组分立方液晶纳米凝胶眼部传递系统研究

1、课题来源与背景 针对中药难溶性成分生物利用度低和多组分同步控制释放难的问题,采用纳米液晶技术和原位凝胶技术,以药效明确且理化性质差异较大的葛根素和灯盏乙素为模型,构建一种符合中药特点的立方液晶纳米凝胶眼部传递系统。该新型载体能够提高难溶性成分的吸收,均衡地控制释放溶解度差异较大的药物。此外,能够延长药物的滞留时间,提高眼部生物利用度,显著减少用药剂量和次数,将来临床应用于青光眼、白内障等需要长期给药的眼部疾病的预防和治疗。本研究为开发中药眼科创新制剂提供新思路和新方法,使传统中医药在新型药物传递系统领域得以继承与发扬,促进中药创新制剂发展,推动中药现代化进程。 2、技术原理及性能指标 1) 中药多组分立方液晶纳米凝胶眼部传递系统的构建 首先建立了同时测定葛根素和灯盏乙素含量的HPLC方法,考察了药物在不同介质中的饱和溶解度,实验结果表明,葛根素和灯盏乙素在PBS（pH 6.8）中的溶解度最大,作为制剂体外实验的释放介质。考察了药物的油水分配系数,葛根素的log P值为0.32±4.82,灯盏乙素的log P值为1.38±4.94,说明两种药物均不容易透过角膜,需要加入促渗剂来增加药物的吸收。 采用纳米液晶技术和原位凝胶技术,以葛根素和灯盏乙素为模型药物,以十八烷基羧甲基壳聚糖季铵盐作为阳离子材料,泊洛沙姆407为温度敏感高分子材料,制备脂质立方液晶纳米粒温度敏感原位凝胶。 2) 制剂学性质研究 考察立方液晶纳米凝胶的粒径分布、Zeta电位、胶凝温度、流变学参数、包封率、载药量等指标,开展星点设计-效应面法筛选最优工艺和处方,考察微观形貌、理化性质、长期稳定性等制剂学性质。 采用乳化超声法制备中药多组分脂质纳米粒,以包封率和载药量作为评价指标,对制备工艺和制剂处方进行单因素考察,采用星点设计-效应面法进行处方优化,所得最优处方的葛根素和灯盏乙素包封率分别为56.60%,72.31%;载药量分别为1.68%,2.44%。测定结果准确,数学模型预测性强,重现性好。中药多组分脂质纳米粒的粒径为181 nm,多分散系数为0.227;Zeta 电位为23.8 mV,透射电镜下观察粒子表面光滑,为类球形,大小均一,分布均匀。 3) 体外协同释药机制研究 开展立方液晶纳米凝胶的体外释药动力学研究,探索中药多组分协同控制释放机理,以及微观液晶结构与释药同步性之间的关系;构建适合中药多组分特点的眼部传递系统,实现对中药多组分的协同控制释放。 体外释放结果表明,12 h葛根素累积释药量达95.44%,灯盏乙素累积释药量达92.92%。葛根素和灯盏乙素的释放步调不一致,属于异步释放。体外释放符合Higuchi方程,药物呈现持续而缓慢的释放。 4) 体外跨膜吸收机制研究 开展中药多组分阳离子脂质纳米粒的离体角膜透过性研究,采用离体扩散池法模拟生理条件,考察最优处方和处方中各组分对家兔角膜透过率的影响,探讨中药多组分脂质立方液晶纳米粒温度敏感原位凝胶的跨膜吸收机制。结果表明,与药物溶液相比,葛根素的Papp提高2.01倍,具有显著性差异（p＜0.05）,灯盏乙素的Papp提高1.23倍,说明制剂能够改善角膜透过性,增加药物的眼部吸收。 3、技术的创新性与先进性 中药眼用制剂具有多组分、多途径、多靶点的作用特点。针对中药难溶性成分生物利用度低、中药多组分同时包载难、多种活性成分同步控制释放难的问题,以药效明确但理化性质差异较大的葛根素和灯盏乙素为模型药物,采用纳米液晶和原位凝胶技术,设计符合中药多组分特点的立方液晶纳米凝胶眼部传递系统,实现对理化性质差异较大的中药活性成分的同时载药,以及协同均衡地控制释放。该新型智能化中药现代给药系统预期应用于需要长期给药的眼病的防治,解决传统眼部传递系统滞留时间短、生物利用度低的问题。本项目的研究思路目前国内外未见文献报道。 4、技术的成熟程度,适用范围和安全性、应用情况及存在的问题 本项目构建了中药多组分立方液晶纳米凝胶眼部传递系统,发挥中药眼用制剂多组分、多途径、多靶点以及立方液晶纳米凝胶同时包载、协同释放、黏附力强、角膜透过率高的作用特点,解决中药难溶性活性成分局部吸收差和中药多组分同步控制释放难的问题。该新型载体能够延长药物的滞留时间,提高眼部生物利用度,减少用药剂量和次数,将来临床应用于青光眼等需要长期给药的眼病的防治,为开发新型中药眼部给药系统及其作用机制提供新思路。本研究使中医药在新型药物传递系统领域得以继承与发扬,促进创新制剂发展,推动中药现代化进程。 5、历年获奖情况 在本项目研究结果的基础上,申请人获得2017年第十五届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛三等奖指导教师,2016年国家级大学生创新创业训练计划项目优秀奖指导教师,2017年第十四届“挑战杯”天津市大学生课外学术科技作品竞赛特等奖优秀指导教师等多项荣誉称号。 6、实际完成情况： 1)于国内外核心期刊发表论文7篇,其中中文核心期刊4篇,SCI论文3篇 2)申请国家发明专利1项 3)指导硕士毕业生2人