[00154913]非甾体抗炎镇痛协同前药的开发

　　非甾体抗炎镇痛协同前药的开发

　 项目简介及应用领域

　　非甾体抗炎药（NSAIDs）是全球最常用的处方药物之一，其解热、镇痛、抗炎、抗风湿等药效已在多年的临床实践中得到验证。然而，由于该类药物大多具有明显的消化道出血及肝肾损伤等毒副作用，长期服用会严重影响患者的生活质量并危及患者的生命健康。如何扬长避短开发低毒高效、且兼具解热、镇痛、抗炎多重功效的NSAIDs已成为该类药物研发急需解决的问题。

　　大连化学物理研究所药用资源开发组针对NSAIDs类药物普遍存在的毒副作用，基于药物协同作用理念，同时结合人体酯酶分布特异性及底物结构特征等信息，首次设计并开发了系列新型'NSAID协同前药'。对该系列前药的早期成药性评估发现AF-377的口服成药性最佳，其可有效避免胃肠道降解并以原型迅速吸收入血后在肝脏酯酶的作用下快速水解释放出两分子活性药物。该协同前药在设计之初就基于明确的药效协同机制并引入酸性官能团封闭等手段来实现'减毒增效'的设计理念，动物整体药效学及毒理学研究证实通过前药改造获得的AF-377具有显著的药效协同效应，其起效剂量低于原型药物3倍，而致毒剂量远低于两个原型药物。病理实验证实该协同前药可大幅减轻和有效避免NSAID类药物具有的消化道及肝肾损伤等毒副作用。目前，该候选药物已完成了合成中试工艺优化、剂型筛选、整体药效学、初步毒理学及体内外药代学的研究。AF-377适用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，也适用于扭伤及肌肉劳损等软组织疾病和痛经、术后疼痛、牙痛等轻中度疼痛及癌症中晚期疼痛的对症治疗。综上所述，该新型口服NSAID类候选药物不仅具有设计理念先进、创新性强、口服成药前景好、拥有自主知识产权等特点，且立足于抗炎镇痛临床治疗中的切实需求，具有良好的开发前景。

　　此外，大连化学物理研究所已构建完善的前药设计及口服前药成药性评估技术体系、可借助体外实验体系模拟人体处置前体药物的进程，在药物开发早期实现对候选药物口服生物利用度及代谢半衰期等成药性的早期预测，并为前体药物的设计、结构改造与开发提供科学指导。

　　合作方式

　　专利、技术转让、合作开发等形式均可。