[01520414]抗癌药新藤黄酸渗透泵缓释片的研制及药代动力学评价研究

藤黄系藤黄科（Gittiferae） 植物（Garcinia hanburyiHook·f·） 所分泌的干燥树脂,呈圆柱状或不规则块状物,黄棕色,质脆易碎。主产于柬埔寨、泰国、越南,同科属植物我国南方也有分布。据我国古代医书记载,藤黄味酸涩、有毒、具有攻毒蚀疮、破血散结等功效,主治痈疽、肿毒、顽癣、恶疮。酸性成分为藤黄树脂中主要活性成分。研究表明新藤黄酸对多种细胞和动物模型具有明显的抗肿瘤活性,其抗肿瘤机制可能通过诱导细胞凋亡和细胞自噬途径发挥抗肿瘤作用。 口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均匀恒速地释放药物的制剂,是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种,具有高的药物负载量;可通过调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等,得到所需的释药速率或程序;释药速率恒定,且与环境无关,体内外相关性好,个体差异小;可用于调节血药水平,尤适于治疗指数低,半衰期短的药物;可按不同速率同时控释多种药物;减少服药次数,提高患者顺应性;减轻刺激和不良反应;同一处方和工艺可适合于多种不同的药物。 以藤黄酸类成分新藤黄酸为模型药物,采用渗透泵控释技术,根据新藤黄酸的生物药剂学性质、肠道吸收特性,通过单因素考察和正交设计对片芯处方和包衣膜处方进行了优化,制备成渗透泵型缓释片。并对其渗透泵缓释片的释药特点及机理进行探索,结合研究其在动物体内药代动力学评价,进行体内外相关性分析,以期得到能够在较长的时间内维持恒速释放,同时能减少了用药次数和血药浓度的波动,降低了药物不良反应,极大地提高有效性和安全性的新藤黄酸渗透泵型缓释片制剂。 其意义在与对新藤黄酸进行新的给药系统的研究,填补新藤黄酸口服渗透泵控释给药系统研究的空白,同时提升新藤黄酸作为有效成分的制剂的研究水平,为藤黄酸类成分新藤黄酸新型给药系统的抗肿瘤治疗药物开发打下良好的基础,为临床提供服药次数少,安全性和有效性高的,治疗肿瘤的中药新制剂。其意义在于为其它中药有效组分制成渗透泵控释给药系统提供研究模式进行积极探索,这对增加中药制剂的新品种,促进新技术新工艺在中药领域的应用,推动中药制药工业的发展,推动中药现代化的进程具有重要的意义。 采用渗透泵控释技术,对藤黄的有效组分新藤黄酸进行新的给药系统的研究,可以填补新藤黄酸渗透泵控释给药系统研究的空白,同时提升新藤黄酸制剂的研究水平,并为中药有效组分制成渗透泵控释给药系统提供研究模式进行积极探索。根据新藤黄酸的生物药剂学性质设计和优化处方,及体外渗透泵缓释片的释放及体内药动学研究相结合,对于其进一步提升其质量提供依据。在工艺方面,通过碱化助融以及采用环糊精包合（已申请了专利：200710020788.2）可以大大提高其溶解性,所以,对于新藤黄酸水不溶性药物可以制成初级渗透泵制剂有望得到解决。 已取得成果： 1)用HPLC测定了新藤黄酸在不同介质中的平衡溶解度和油水分配系数。 2)新藤黄酸的浓度与吸收速率成线性关系,新藤黄酸在结肠、回肠、空肠、十二指肠的吸收速率常数（Ka）。 3)确定新藤黄酸渗透泵控释片的片芯处方。制备的新藤黄酸渗透泵单室控释片的体外14h连续释放,呈零级方程释放动力学特征,体外累计释放度可达92.5%。 4)建立了UHPLC-MS/MS测定Beagle犬血浆中药物浓度含量测定的方法。 5)新藤黄酸渗透泵控释片药动参数、相对生物利用度、绝对生物利用度。 6)发表论文3篇,其中一类1篇,二类2篇,培养研究生1名,申报专利1项。