技术详细介绍
一、项目特点
核孤儿受体TR3 （Nur77）是一种立早基因(immediate early gene) 的产物,在多种肿瘤细胞的凋亡过程中起着关键作用。海洋真菌Dothiorella sp. HTF来源的阿霉酮系首次发现的核孤儿受体TR3 激动剂，可与TR3配体结合区特异性结合，诱导TR3转录活性，促进TR3表达并发生移位, 即从细胞核移位至细胞浆并与线粒体膜发生结合, 导致细胞色素C 释放, 从而启动肿瘤细胞凋亡。初步的细胞和动物实验表明其具有显著的体内外抗肿瘤活性，且毒性较小，具有很好的发展及应用前景。
二、技术成熟度
1、阿霉酮及衍生物的合成：阿霉酮仅存在于少数几种植物内生真菌的发酵产物中，目前发酵产量低，很难获得一定量的阿霉酮用于进一步的成药性评价。因此，在获得阿霉酮高产菌株之前，化学合成是解决较大量用药的唯一途径。我们首次提出阿霉酮合成工艺路线，以3，5一二羟基苯甲酸为原料，经 9步反应制得阿霉酮，总产率达到32%。合成工艺具有反应原料易得，中间体和成品易于提纯，工艺简单，较易工业化等优点。与此同时，通过对阿霉酮的结构进行设计修饰，采用全化学合成工艺制备了系列衍生物，并运用基于报告基因筛选模型、虚拟筛选模型、肿瘤细胞筛选模型及荧光滴定等筛选技术，从中发现2个与靶分子作用特异性更强、抗肿瘤活性更好的合成新化合物Zhn-222和ZJ72。
2、药效：阿霉酮对Raji、KB、MG-63、A549、Hela 、BGC-823 、MCF-7、H1299、HepG2和SW620共10株肿瘤细胞的IC50分别为62.5ng/ml、4μg/ml、1μg/ml、4μg/ml、1μg/ml、3.55μg/ml、14.9μg/ml、13.4μg/ml、12.1μg/ml和1.5μg/ml。阿霉酮对表达正常内源Nur77 （TR3）的BGC-823(Nur77-WT) 和用突变的Nur77基因siRNA作用的BGC-823（si-Ctrl）裸小鼠移植瘤的抑制率为41.6%和43.6%（BALB/c裸小鼠 ，腹腔注射法给药，给药浓度为13mg/kg，每周2次给药，连续给药4周），而对用Nur77基因siRNA敲除的BGC-823 （si-Nur77）裸小鼠移植瘤的抑制率仅为10.2%，提示Csn-B是一个以Nur77为靶点的抗肿瘤活性化合物。
3、毒性：初步的研究结果显示，阿霉酮的LD50为103.13mg/Kg。
该项目先后获得福建省科技计划项目、国家基金重点项目和科技部"重大新药创制"科技重大专项的资助，目前还在进行临床前研究。相关成果已申请国内发明专利4项，其中已受权1项（壳囊孢菌素B在制备抗肿瘤药物中的应用，ZL 200510085674.7）。
三、合作方式
合作开发
核孤儿受体TR3 （Nur77）是一种立早基因(immediate early gene) 的产物,在多种肿瘤细胞的凋亡过程中起着关键作用。海洋真菌Dothiorella sp. HTF来源的阿霉酮系首次发现的核孤儿受体TR3 激动剂，可与TR3配体结合区特异性结合，诱导TR3转录活性，促进TR3表达并发生移位, 即从细胞核移位至细胞浆并与线粒体膜发生结合, 导致细胞色素C 释放, 从而启动肿瘤细胞凋亡。初步的细胞和动物实验表明其具有显著的体内外抗肿瘤活性，且毒性较小，具有很好的发展及应用前景。
二、技术成熟度
1、阿霉酮及衍生物的合成：阿霉酮仅存在于少数几种植物内生真菌的发酵产物中，目前发酵产量低，很难获得一定量的阿霉酮用于进一步的成药性评价。因此，在获得阿霉酮高产菌株之前，化学合成是解决较大量用药的唯一途径。我们首次提出阿霉酮合成工艺路线，以3，5一二羟基苯甲酸为原料，经 9步反应制得阿霉酮，总产率达到32%。合成工艺具有反应原料易得，中间体和成品易于提纯，工艺简单，较易工业化等优点。与此同时，通过对阿霉酮的结构进行设计修饰，采用全化学合成工艺制备了系列衍生物，并运用基于报告基因筛选模型、虚拟筛选模型、肿瘤细胞筛选模型及荧光滴定等筛选技术，从中发现2个与靶分子作用特异性更强、抗肿瘤活性更好的合成新化合物Zhn-222和ZJ72。
2、药效：阿霉酮对Raji、KB、MG-63、A549、Hela 、BGC-823 、MCF-7、H1299、HepG2和SW620共10株肿瘤细胞的IC50分别为62.5ng/ml、4μg/ml、1μg/ml、4μg/ml、1μg/ml、3.55μg/ml、14.9μg/ml、13.4μg/ml、12.1μg/ml和1.5μg/ml。阿霉酮对表达正常内源Nur77 （TR3）的BGC-823(Nur77-WT) 和用突变的Nur77基因siRNA作用的BGC-823（si-Ctrl）裸小鼠移植瘤的抑制率为41.6%和43.6%（BALB/c裸小鼠 ，腹腔注射法给药，给药浓度为13mg/kg，每周2次给药，连续给药4周），而对用Nur77基因siRNA敲除的BGC-823 （si-Nur77）裸小鼠移植瘤的抑制率仅为10.2%，提示Csn-B是一个以Nur77为靶点的抗肿瘤活性化合物。
3、毒性：初步的研究结果显示，阿霉酮的LD50为103.13mg/Kg。
该项目先后获得福建省科技计划项目、国家基金重点项目和科技部"重大新药创制"科技重大专项的资助，目前还在进行临床前研究。相关成果已申请国内发明专利4项，其中已受权1项（壳囊孢菌素B在制备抗肿瘤药物中的应用，ZL 200510085674.7）。
三、合作方式
合作开发