[01404228]靶向肿瘤血管新生的治疗性肿瘤疫苗VBP3的临床前研究

肿瘤组织高表达VEGF和bFGF血管新生因子,二者不仅各自具有促进肿瘤血管新生、促进淋巴管生成等作用,二者还具有很强的协同促进血管、淋巴管新生的作用,共同促进肿瘤的生长和转移。针对VEGF和bFGF的抑制剂和抗体将具有抑制肿瘤血管新生、抑制肿瘤生长和转移的作用。 针对VEGF和bFGF的靶向肿瘤血管新生的治疗性肿瘤疫苗是在VEGF和bFGF表位肽和模拟肽的基础上设计的多表位基因工程疫苗,我们自主设计研发,包含了VEGF和bFGF的多个表位肽,可有效刺激机体同时产生高滴度的抗体VEGF和抗bFGF抗体,从而中和肿瘤自分泌和旁分泌的VEGF和bFGF等血管新生因子,阻止其与受体的结合,进而靶向抑制抗肿瘤血管生成,抑制肿瘤的生长和转移,从而解决了单纯抑制 VEGF 或者 bFGF 造成的相关因子代偿性耐药问题。能够更有效的抑制肿瘤血管的新生,达到有效抑制肿瘤的作用。 本项目创新性独特设计,首先,开发针对VEGF/bFGF的靶向肿瘤血管新生的治疗性肿瘤疫苗的协同治疗策略将对肿瘤的治疗更加有效,适用于多种肿瘤的治疗,发挥广谱的抗肿瘤作用。其次,它可有效刺激机体同时产生抗VEGF和抗bFGF中和抗体而靶向抗肿瘤血管生成,克服了既往针对单一因子抗体或多肽可能导致机体通过另一通路代偿性增殖而刺激肿瘤血管的新生,促进肿瘤的生长和转移的弊端,达到了更好的抑制肿瘤的效果。第三,该VBP3疫苗抑制肿瘤血管新生和抑制肿瘤的生长方面已获得肯定的效果,具有开发为肿瘤治疗性疫苗的前景。 项目前期已获得5项授权国家发明专利,PCT国际发明专利1项,申请国家发明专利4项,发表SCI研究论文6篇,获得国家自然科学基金项目（81372281）,广东省科技计划重点项目（2015B020211009）等多个科技项目的支持。靶向肿瘤血管新生的治疗性肿瘤疫苗能够诱导机体同时产生抗VEGF和抗bFGF抗体,中和肿瘤高表达的VEGF和bFGF等血管新生因子,靶向抑制肿瘤的血管新生和淋巴管新生,抑制肿瘤的生长和转移。 前期工作已经完成了疫苗制剂的大量生产的中试发酵研究,完成了3批100 L发酵研究,建立了相对稳定的可溶性发酵生产工艺;建立了稳定的纯化工艺研究,产品纯度达到90%以上;建立了稳定控制生产的质量控制体系;开展了疫苗制剂研究,通过条件优化,建立了稳定的制剂配方;建立了VBP3重组蛋白表达菌株的种子库。靶向肿瘤血管新生的治疗性肿瘤疫苗制剂能有效刺激小鼠产生高特异性抗VEGF和抗bFGF抗体,对肿瘤细胞和荷瘤小鼠肿瘤的生长具有抑制作用;能够有效抑制肺癌、黑色素瘤等肿瘤的生长,并具有抑制肿瘤血管新生和淋巴管新生的作用,能够延长小鼠生存期;初步评价了疫苗对小鼠的安全性,除对小鼠生殖可能有一定影响外,未见其他明显的毒副作用,具有开发为肿瘤治疗性疫苗的前景。 总之,靶向肿瘤血管新生的治疗性肿瘤疫苗是在VEGF和bFGF表位肽和模拟肽的基础上设计的多表位基因工程疫苗,由我们自主研发,具有自主知识产权。该疫苗具有刺激机体同时产生高效价的抗VEGF和抗bFGF抗体,从而有效抑制肿瘤血管新生,进而抑制肿瘤的生长和转移。该项目的创新设计具有显著的优势,该疫苗靶向抑制肿瘤血管和淋巴管新生,具有广谱抑制多种实体肿瘤的生长和转移的作用。疫苗生产成本低（大肠杆菌发酵生产）,用量少（皮下免疫）,在中国将有很好的市场,可替代昂贵的抗体药物（如抗VEGF抗体药物Avastin）。该疫苗已经具有很好的前期工作基础,具有很好的成药性和开发前景,对开发我国自主知识产权的新的肿瘤疫苗用于肿瘤的预防和治疗具有非常重要的意义。