[01371640]那格列奈的合成

那格列奈(Nateglinide)是由日本味之素公司(Ajinomoto)早期研制，并与瑞士诺华公司(Novo Nordisk)联合开发的胰岛素分泌促进剂，用于治疗II型糖尿病患者的药物。参考国外文献报道的那格列奈合成方法，并根据国内原料来源情况。设计以苯甲醇为原料，采用化学—酶促合成技术为关键手段。我们完成了合同中的主要技术指标：1.确立了适合于工业化生产那格列奈的合成工艺，并发表论文三篇，完成吉林大学本科生毕业论文、吉林大学硕士生毕业论文各一份。2.根据中国药典对新药申报的有关规定，对自制样品的分子结构进行了核磁共振氢谱、碳谱、质谱、元素分析、红外光谱、热差分析、二维核磁共振氢谱、碳谱及X-射线衍射分析等实验，从而确认了那格列奈的分子结构。3.根据中国药典对新药申报的有关规定，完成了那格列奈原料药的质量标准建立工作。4.根据中国药典对新药申报的有关规定，完成了那格列奈原料药的一般药理和急毒试验工作。那格列奈是胰岛素释放促进剂类抗糖尿病药品，国际上刚刚上市用于治疗II型糖尿病。我国生产那格列奈具有创新意义。我们采用了酶促合成的方法，筛选出适用的酶，既提高了底物的利用率、降低了开发成本，又无化学废物产生，符合绿色化学的环保宗旨。尤其是那格列奈的酶促合成方法，国内尚无报道，可申请专利。我们设计以4-异丙基苯甲醇为原料、采用酶法水解反应为关键步骤的合成路线。实验表明，以化学—酶促合成技术合成那格列奈具有收率较高（总收率分别为18%和29%）、反应条件温和等特点，适于工业化生产。此外，在合成中由于采用了酶催化的水解条件，故对环境污染降低到较小的程度。取得的成果(1)反相高效液相色谱法测定那格列奈含量，孟勤、尹建元、王恩思、杨世忠，药物分析杂志，2003 Vol.23 No.5(2)降糖药物那格列奈的核磁共振谱解析，尹建元、李桂英、王恩思，吉林大学学报（理学版），2003 Vol.41 No.1(3)新型抗糖尿病药物那格列奈的化学—酶促合成，李桂英、侯瑞珍、王恩思，中国药物化学杂志，2002 Vol.12 No.5