[01346264]用于人体组织器官构建的系列3D打印设备和工艺开发

由疾病、交通事故造成的组织器官衰竭是人类健康的第一大杀手。尤其肝功能衰竭方面,我国每年的治疗费用达1000亿元人民币。本项目的实施意味着人类可以通过自体来源的细胞和生物材料在体外很快培养出可供移植的带血管系统的复杂组织和器官,广泛应用于人工组织器官快速制造和移植,带来临床外科治疗方式的根本性变革,将搭起由工程制造领域通往生命医学领域的桥梁,极大地延长人类的平均寿命,同时促进细胞生物学、分子生物学、药物高通量筛选、新兴制造业等多学科的蓬勃发展,具有重要的理论和实践意义,应用前景十分广阔。 发明了一系列用于人体组织器官快速构建的3D打印设备,创建了一系列生物材料（包括细胞）打印成形新工艺。其中包括： （1）发明了一种并列或阵列式固定多喷头复杂组织器官前体三维受控成形系统。该系统具有简单可靠、价格便宜、节能易控、保温效果良好等优点,实现了非匀质多材料大型组织器官的三维精确成形制造。 （2）发明了一种电机和丝杆-螺母机构、电机和凸轮-连杆组合机构以及液压或气压驱动机构在内的多喷头喷射装置,使待机喷头和工作喷头处于不同平面,有效避免了待机喷头底部与已成形组织结构的接触,成形区域不受喷头间距的约束,实现了多喷头间的自由切换和大体积非匀质复杂组织器官前体的三维精确成形制造。 （3）发明了一种倾斜环面活动桶驱动喷头升降变位式多喷头喷射装置。该装置具有体积小、结构简单、自动化程度高等特点。 （4）发明了一种自由式与固定式相结合的多喷头复杂器官前体成形系统,结合成形台相对移动、独立或协同作用,实现了包括浆料、凝胶、溶液等多种材料体系多方位、多角度快速准确堆积成形。 （5）发明了一种转盘式多喷头复杂器官前体三维受控成形系统。该系统采用转盘式多喷头交互成型方式,成形区域大,自动化程度高,装置简单可靠,提高了多种材料交互成形时的精度和灵活性。 （6）创建了国内第一台细胞打印设备（也称为细胞受控组装系统）。将离散-堆积的原理应用于细胞操作,在计算机驱动控制下将含细胞水凝胶挤压/喷射成形,实现了以明胶基基质材料为载体的细胞在空间三维结构中的定时、定量、定点排布。其中网格状三维结构中预留了血管网系的发展空间和细胞营养与代谢物的交换通道,解决了大块组织的营养供应问题。确立了适合所有细胞生长的普遍型细胞基质材料（如,明胶/海藻酸钠/纤维蛋白原）和适合特殊细胞生长的特殊型细胞组装基质材料（如,明胶/透明质酸、明胶/壳聚糖、明胶/海藻酸钠）。组装后的细胞存活率都在95%以上。其中肝细胞、脂肪干细胞、心肌细胞、软骨细胞、雪旺氏细胞、神经支持细胞等可以在三维结构中长期培养并表达生理功能。 （7）在天然高分子明胶基细胞组装工艺的基础上,将细胞冻存剂（如二甲基亚砜、甘油、右旋糖）复合在细胞组装基质材料中,建立了细胞组装与细胞冻存相结合的组织成形与保存新工艺,大大节约了生产成本和劳动力,便于产品运输和长期保存。 （8）创建了国内第一台双喷头细胞打印设备,实现了两种细胞（如,脂肪干细胞和肝细胞、神经元细胞和雪旺氏细胞）在三维结构中的准确定位。通过计算机建模,设计并制备了带分支管血管系统复杂器官前体（如,血管化脂肪组织）。其中嵌入式分支血管网络遍布结构体的各个角落,使得营养液可以通过非常复杂的集合结构体。 （9）创建了国内首台双喷头生物材料低温成形设备。建立了两种生物材料,尤其是机械性能优异的合成高分子和细胞相容性良好的天然高分子材料（如,明胶-聚氨酯、胶原-聚氨酯）低温沉积成形体系。这些复合材料体系同时具备优异的机械性能（可与体内血管系统连接）、生物相容性（在动物体内无任何炎症、纤维包裹等不良反应）和生物降解性（可与组织形成相匹配）。其中双层管状胶原-聚氨酯结构做为神经修复导管,明显促进了神经纤维束生长。在聚乙交酯和聚丙交酯共聚物（PLGA）和羟基磷灰石骨修复材料中复合壳聚糖衍生物（如磷酸化壳聚糖和羧基化硫酸酯化壳聚糖）创建了既能抑制骨肿瘤细胞生长又能促进成骨细胞生长的双功能大段骨修复材料。通过合成高分子（如聚氨酯,PLGA等）等与含细胞和冻存剂的天然高分子（如明胶/海藻酸钠/纤维蛋白原/二甲基亚砜）打印技术相结合,形成了特有的可与动物体血管相连接的具分支管道系统的复杂组织器官前体。 （10）项目实施阶段得到一项国家高技术研究发展计划（863重点项目2009AA043801）和四项自然科学基金（其中一项为主任基金30540060,一项青年基金30600140,一项面上项目30970748,一项中港基金50731160625）的支持。有关生物材料打印设备已售出6台,用于国内大专院校教学和科研活动。项目实施期间完成人在此方向上共发表SCI 收录的研究论文28篇,5篇综述性论文（其中4篇为SCI收录）,两本英文专著中的两章,申请了国家发明专利14项（其中2项为使用新型专利）,已授权专利10项。