[01292995]基于体内代谢-药效学研究牡丹皮降血糖的药效物质基础

糖尿病是一种受遗传和环境影响的多因素内分泌疾病，表现为以高血糖、糖尿和负氮平衡为特征的代谢紊乱，常发生在肥胖、少运动和饮食方式不良的人群中，并引起包括视觉系统、神经系统和心血管系统功能障碍等并发症。

糖尿病可引起足部坏疽、尿毒症、脑血管病变、心肌梗塞等并发症，严重危害人类健康。

2010《新英格兰医学杂志》发表了中华医学会中国糖尿病和代谢综合研究组关于我国糖尿病流行病学调查的结果：我国糖尿病患者多达9000万人，已经取代印度成为全球糖尿病第一大国。

在我国患病人群中，2型糖尿病患者占93.7%。因此，2型糖尿病是危害人类健康的一种严重代谢性疾病，是一个亟待解决的公共健康问题。

大量流行病学资料显示，2型糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗（insulin resistance， IR），即胰岛素刺激的葡萄糖利用能力降低，表现为胰岛素的靶组织器官（肝脏、肌肉、脂肪组织）对胰岛素的反应性、敏感性降低，使葡萄糖的摄取和利用减低。

改善IR成为预防和治疗糖尿病及其并发症的一条重要途径。

目前临床上常用的治疗糖尿病并具有改善胰岛素抵抗的药物有双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂等，临床报道有不同程度的改善胰岛素抵抗作用，但作用机制较单一，都存在疗效低、耐用性低、毒性大等问题。

例如，磺脲类和胰岛素能增加体重，并增加低血糖风险;二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂有消化道反应;噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险。以上副作用一定程度上限制了西药在临床上的应用。

中药治疗糖尿病（古代称为“消渴病”）历史悠久，因具有作用多靶点、相对安全、毒副作用小等特点而显示出其独特的理论和治疗优势，发挥中医中药学优势。

明清医案中记载的消渴病治疗药物中，以清热药最多，且使用频次最高，目前临床上常用于降血糖、治疗糖尿病和改善脂代谢紊乱的清热药有牡丹皮、葛根、桑叶、黄连等，现代药理研究已证实有超过60种单味中药有降低血糖、改善胰岛素抵抗作用，以及多种中药复方在增加胰岛素受体的敏感性、抑制葡萄糖的肠吸收、改善脂肪代谢等方面有积极作用。

牡丹皮为毛莨科芍药属植物牡丹（Paeonia Suffruticosa Andrews）的干燥根皮。

始载于《神农本草经》，列为中品，其味苦、辛；性微寒；归心、肝、肾经。具有清热凉血、活血化瘀之功效。

牡丹皮作为传统的清热类中药应用于临床治疗糖尿病。现代药理学研究发现牡丹皮具有明显的降糖活性。虽临床试验和现代药理实验均已证实牡丹皮的降糖药效，但其药效物质及作用机制并不十分明确。

本课题将体内代谢与药效学相结合。首先从动物水平验证了牡丹皮提取物能降低高糖高脂模型大鼠的血糖。在此基础上，利用现代色谱光谱手段从牡丹皮中共分离鉴定64种化学成分。以主要成分丹皮酚-苯乙酮类和芍药苷-单萜苷类为代表，分离、分析鉴定其体内化学物质，发现牡丹皮在体内主要以代谢产物的形式存在。

采用体外细胞模型评价了体内主要化学物质的降糖活性，发现丹皮酚及其6种主要的代谢产物具有较好的降糖药效，获得其体内活性物质。进而进行药代动力学研究，考察了体内活性物质在大鼠体内的组织分布及药效贡献度，初步阐明了牡丹皮发挥降糖作用的药效物质。但其深入的降糖机制并不清楚，有待进一步深入的研究。

本项目从易于收集和富集的排泄物着手，通过体内化学物质-体内活性物质-体内药效物质层层递进研究揭示中药药效物质，为中药药效物质基础和机制研究提供了一种新的研究思路和方法。

另外，与以往体内代谢研究相比，本项目不是对代谢产物的结构进行推测，而是获取代谢产物的样品，并基于NMR等方法进行结构的准确鉴定，同时获得的代谢产物样品为生物学研究奠定基础。

项目执行期间，培养研究生3名;发表论文5篇，包括SCI论文2篇，中文核心期刊3篇，另外1篇SCI论文已投稿;申请专利1项。