[01246438]全新小分子骨形成促进剂的发现

骨质疏松症治疗目前以抑制骨吸收药物为主，但骨形成促进剂可以调节骨代谢，直接刺激成骨细胞和破骨细胞，小剂量可以促进骨骼重建，使新的骨组织沉积在骨膜，表皮内层和小梁的表面，增加骨强度，改善骨的微观结构，减少骨折，而倍受人们关注。

甲状旁腺素（parathyroid， PTH）及其类似物是目前除氟制剂外仅有的一类骨形成促进剂，具有加强骨细胞溶解骨钙和破骨细胞吸收骨基质的作用，同时还具有促进成骨细胞形成及矿化骨的作用。甲状旁腺素是由甲状旁腺分泌的一种由84个氨基酸形成的多肽激素，在维持钙稳态方面起着重要作用。

PTH与G蛋白偶联的hPTH/hPTHr受体上的一个目标细胞表面相结合，从而激活腺苷酸环化酶和磷脂酶，并增加cAMP和钙的细胞内水平2。PTH（1－34），PTH的活性片段，早在2004 年就经FDA 批准用于治疗骨质疏松症，其上市药品名为特立帕肽(teriparatide)。

特立帕肽为内源性多肽，本身并不是作为抗骨质疏松症而有针对性地设计开发出来的。尽管临床研究表明其具有一定疗效，但远非达到理想的程度，因此，有必要对该多肽进行结构改造，以获得疗效更好的多肽。

本课题拟通过对特立帕肽的氨基酸序列进行突变，确定关键结构域，找出能针对骨质疏松症疗效最佳的多肽，然后以此多肽为模板，寻找全新的具有抗骨质疏松症的非肽类小分子骨形成促进剂。

技术特点及创新点本项目通过拟合内源性多肽，发现全新的小分子骨形成促进剂，具有以下特色和创新之处：（1）自主发现全新的活性多肽。通过对内源性多肽的氨基酸序列突变，寻找优于目前以上市的多肽药物——特立帕肽。实验表明，我们发现的活性多肽与特立帕肽相比具有用量少、活性高的特点。（2）以此活性多肽为模板，通过计算机辅助药物设计，设计全新小分子骨形成促进剂，并借助于化学合成和生物活性测定手段，来寻找非肽小分子骨形成促进剂，以克服多肽药物不稳定、不易生产、不易给药、价格昂贵等缺点。（3）通过本项目的研究实践，将为以多肽药物为模板，开发小分子药物提供有益的经验。