[01244241]靶向肿瘤T细胞疫苗理论和应用研究

《靶向肿瘤T细胞疫苗理论和应用研究》是广西自然科学基金创新研究团队项目，项目任务书编号：2015GXNSFFA139001。

恶性肿瘤严重危害人类健康。肿瘤免疫治疗被认为最有可能成为治愈肿瘤的方法，如何研制出高效靶向肿瘤的T细胞疫苗成为癌症生物细胞治疗学家的研究重点。

由于肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子，与T细胞上的受体PD-1的结合，传递负性调控信号，导致肿瘤特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。

因此本研究利用CRISPR/Cas9基因技术定点敲除T细胞表面的PD-1基因，阻断T细胞负性调控信号通路，获得PD-1-T细胞，使用融合细胞诱导的特异性PD-1-T细胞具有抗肿瘤作用。

为了募集足量高活性抗肿瘤PD-1-T细胞靶向到达肿瘤部位，增强其在肿瘤局部杀伤肿瘤细胞的生物活性，同时本研究也设计了基于人Endoglin适配体与CD3单克隆抗体修饰纳米脂质体的纳米复合物，并将其命名为hEnd-apt/CD3-Lipo。

利用该纳米复合物修饰PD-1-T细胞，增强对高表达CD105的HepG2细胞的靶向性，提高PD-1-T细胞的杀伤活性，从而达到更好的靶向抗肿瘤效果。实验结果表明，成功研制出了具有自主知识产权的靶向抗肿瘤T细胞新型疫苗hEnd-apt/CD3-Lipo/PD-1-T细胞疫苗，该疫苗不仅能通过其表面的Endoglin适配体靶向到肿瘤局部发挥高效抗肿瘤作用，而且不会与细胞表达的PD-L1分子结合，避免了T细胞扩增困难和产生肿瘤免疫逃逸信号而抑制T细胞抗肿瘤的功能。

通过该项目的研究，我们1)已经在国际期刊发表高水平SCI论文11篇，待发表SCI论文1篇，申请专利2项。2)培养了国家创新人才推进计划“中青年科技创新领军人才”1名，国家百千万人才1名，国家有突出贡献中青年专家1名，广西八桂学者1名等肿瘤免疫研究的高级医学人才，培养博士后1名，培养博士生3名，硕士生10名。3)项目实施期间，获批了广西纳米抗体国际联合研究中心基地，进一步完善发展了教育部重点实验室，“国家生物靶向诊治国际联合研究中心”，院士工作站以及广西生物靶向诊治重点实验室等基地平台建设，不断加强了基地内涵建设。

本团队已形成了以靶向抗肿瘤T细胞为重点的研究特色，在全区树立了产学研用结合的典范。由长江学者和创新团队奖励计划创新团队历史沿革，形成了一个具有独特研究体系和具备国内外影响力的T细胞疫苗创新研究团队，带动了免疫学、肿瘤学、基础医学、口腔医学等相关学科发展。基础医学、临床医学和口腔医学2018年获批广西一流学科。该项目的实施为我区生物医药产业提升做出了贡献，符合国家科技创新驱动经济转型发展战略，符合国家把健康产业作为国家支柱型战略产业要求，对带动国家和区域经济发展有积极意义和发挥重要作用。

项目实施期间，本团队形成了拥有T细胞疫苗研发领域国家高层次科技人才和团队，获得了一批待工程化开发、拥有自主知识产权和良好市场前景、处于国内先进水平的重大科技成果和技术，产生良好经济效益，实现科技创新驱动经济发展，在国内外产生了广泛的影响力，在该领域研发具有国际竞争力独特优势，研究成果达到了国际领先水平。实施期间，获批国家自然科学基金面上项目等国家高水平研究项目4项和国家创新人才推进计划“中青年科技创新领军人才”项目1项。