[01222495]一种创新抗癌药物精氨酸降解酶的抗癌机制及药效研究

课题来源与背景 癌症是威胁人类生命的可怕疾病。世界卫生组织的数据显示,在2007年,全球约有790万人死于癌症,每年新增癌症病例大约在1240万例左右。于2010年,癌症取代了心脏病成为全球最主要的死亡原因,成为人类的头号健康杀手。随着癌症发病率和死亡率的攀升,患者对抗癌药物的需求不断增加,发展有效而副作用低的抗癌疗法是生物科技界和医药界的首要任务。 技术原理及性能指针 梁润松教授及劳伟雄副教授共同研发出具有创新性的以消耗肿瘤精氨酸而“饿死”肿瘤细胞为基础的精氨酸酶靶标治疗药物。这项治疗的原理是通过消耗肿瘤病人体内的营养成分—精氨酸,令癌细胞缺乏必要养分而“饿死”。 精氨酸是细胞复制过程中的重要养分,一旦血液中的精氨酸水平被降低,癌细胞便无法繁殖。然而,对正常细胞而言精氨酸是半必需的氨基酸,并且能自身合成,故精氨酸耗竭不会对正常细胞带来不良反应。 对正常成人而言,精氨酸是属于非必需的氨基酸,但对于精氨酸依赖型肿瘤的生长却是其所必要的重要养分。正常细胞能使以尿循环中的精氨酸代琥珀酸合成酶Argininosuccinate synthetase（ASS）和精氨基琥珀酸裂解酶Argininosuccinate lyase（ASL）将瓜氨酸转为精氨酸。ASS将瓜氨酸和天门冬氨酸转为精氨酸代琥珀酸,然后ASL 再将精氨酸代琥珀酸和延胡索酸转为精氨酸。 精氨酸酶可将精氨酸水解为鸟氨酸。在肝脏和小肠,鸟氨酸转移酶（OTC）能将鸟氨酸转换回瓜氨酸,然后透过ASS/ASL 再生成精氨酸。部分肿瘤因缺乏ASS 表达,因此无法自行生成精氨酸。研究发现多种癌细胞,包括肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌和肾癌等均是精氨酸依赖型的肿瘤,会因精氨酸耗竭而死亡。 然而天然精氨酸酶的半衰期只有数小时,这么短的半衰期限制了其对癌细胞的杀灭能力。我们的研究团队利用生物技术,成功地将精氨酸酶开发为高疗效的抗癌药物。我们利用重组DNA技术对精氨酸酶的克隆基因通过大肠杆菌进行表达,随后与聚乙二醇分子形成共轭,解决了体内半衰期过短的问题,提升精氨酸酶的药效。 体外和体内药效学实验结果证实,精氨酸酶是安全有效的药物。我们发现精氨酸酶能有效抑制缺乏ASS或表达OTC的肿瘤,并且精氨酸酶治疗的副作用极低。基于上述结果,我们相信精氨酸酶将是一种安全、高效、理想的抗癌药物。 技术的创新性与先进性 抗癌药物多以小分子配体同大分子靶点的相互作用作为治疗的基础,然而我们的聚乙二醇化精氨酸酶即刚好相反是大分子药物配小分子靶点（精氨酸）。开发酶作为药物的好处在于酶有极高的专一性,一种酶只能催化一种或一类底物,因此能通过药物设计将酶开发为只针对肿瘤的靶向性药物。本研究为开发蛋白类抗癌药物提供新的思路和新的靶标。 精氨酸酶治疗的特别之处是有效对抗多种癌症,体外细胞抗癌测试证实能有效对抗肝癌、乳癌、子宫颈癌、黑色素瘤、胰脏癌、肺癌、结直肠癌及胃癌。动物实验亦清楚显示,治疗能有效地消耗老鼠血液内的精氨酸,抑制乳癌、肝癌、肠癌、肺癌和胃癌细胞的生长。由于副作用少的关系,精氨酸消耗治疗更能配合其他疗法作综合治疗,产生协同效应,提升整体的抗癌效能,是具有潜力的理想抗癌药物。 精氨酸酶是分子标靶治疗药物,其最大优点在于治疗效果以及因对正常细胞的作用较小而减轻副作用。除了能发展为标靶式治疗,亦能发展为个体化治疗的药物。我们的最新研究已成功锁定能预测精氨酸酶效能的生物标记物,透过检测这些预测性生物标记物的水平（ASS和OTC的基因表达水平）,我们能评估对不同癌症甚至个别患者的适用性,可预先鉴别病人是否适合接受治疗,减少病人在治疗过程中,在时间和金钱方面的损失和浪费。 技术的成熟程度,适用范围和安全性 精氨酸酶药物生产技术成熟并已完成临床前的试验,正准备进入临床试验。精氨酸酶适用于缺乏ASS或OTC表达的肿瘤,包括肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、黑色素瘤、胰脏癌、肺癌、结直肠癌、胃癌及眼癌等。 另外,我们也检测了精氨酸酶对侵润性转移乳腺癌的作用,结果显示精氨酸酶能有效地抑制转移性乳腺癌的生长,试验结果提示,精氨酸酶也是一种高效能的抗肿瘤转移药物。 根据临床前毒理学实验数据提示,精氨酸酶是非常安全和有效的。长期注射精氨酸酶对实验小鼠的生存、组织器官、血液生化指标以及全血细胞都没有明显的影响。 应用情况及存在的问题 精氨酸酶作为靶标抗癌药物,现在已到临床前试验阶段。在药物生产方面,我们已进行了试验室试验和小试,接着是中试和大规模量产。 在大规模量产之前,我们需要调整和优化整个生产工艺,对药物生产技术、控制难点及要点进行规划。我们也需要落实中试需要的设备仪器并编制中试需要的工艺文件,建立高效益的生产工艺。 历年获奖 这项研究于2009年瑞士日内瓦举行的第37届国际发明及创新技术与产品展览中,夺得日内瓦州政府大奖及评审团特别嘉许金奖。