[01199351]克服ABC转运泵介导的肿瘤多药抗药性的研究

多药抗药性（multidrug resistance，MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因。介导MDR的原因十分复杂，其中由ATP Binding Cassette （ABC）转运泵，将抗癌药物泵出细胞外，使抗癌药物在肿瘤细胞中的积累减少，从而产生抗药性是介导MDR最常见的原因。本研究团队自1993年以来，一直致力于克服MDR的研究，取得如下成果：　　1、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与ABC转运泵交互作用的研究。发现多种TKIs药物如erlotinib（Cancer Res 2007）、lapatinib（Cancer Res 2008；Biochem Pharmacol 2010）、apatinib（恒瑞公司开发）（Cancer Res. 2010）、sunitinib（Cancer Lett 2009）、vandetanib（PLoS ONE 2009）、cediranib（Cancer Chemother Pharmacol 2009）、AG1478（Biochem Pharmacol 2009）、BIBF（Cell Oncol.2011；34：33～44）等具有强的逆转ABC转运泵介导的MDR的作用。同时，发现TKIs增加传统抗癌药物的暴露，这为TKIs与传统抗癌药物联合应用提供理论基础；同时为解释联合应用的毒副作用提供依据。首次报道这些TKIs可能均是ABC转运泵的底物，也能将TKIs外排，阐明TKIs耐药新机制。发现TKIs如apatinib能增强传统抗癌药物对肿瘤干细胞的杀灭作用。这为肿瘤化疗提供新思路。　　2、ABC转运泵介导MDR逆转剂的研发。首次建立了以Fura-2/AM为探针，高通量、快速筛选肿瘤多药抗药性（MDR）逆转剂的新方法并筛选了2000多种化合物。发现粉防己碱（Eur J Cancer 2002；Cancer Chemother Pharmacol 2004，Cancer Chemother Pharmacol 2007；60：741-50；Anticacer Res 2001；21：2273-80，Anticacer Res2009；29：4597-604）、FG020326（专利，Biochem Pharmacol 2009；78：355-64；J Pharm Pharmacol 2004；56：1061-6；Oncol Res 2004；14：355-62）等具有强的体内外逆转MDR作用且对抗癌药物血药动力学无影响，为第三代MDR逆转剂，具有开发前景，该项目拟转让给广州康润公司开发。　　3、对MDR肿瘤细胞仍然有效的抗肿瘤化合物的发现。我们发现天然来源的化合物AMAD（专利，Mol Cancer Ther 2008；7：1688-97）、Bullatacin（J Biomed Biotechnol.2009；2009：867123）、zsu442（Cell Cycle. 2009；8：2444-50）、Lgf-YL-9（Cancer Lett. 2007；249：256-70）等不仅对敏感细胞有效，而且对多种ABC转运泵介导的MDR细胞也具有体内外的抗肿瘤作用。同时，阐明了蒽环类新化合物AMAD等诱导细胞凋亡不依赖反应性氧而依赖Caspase-8裂解Bid的线粒体凋亡通路新的作用机理，为新化合物AMAD的研发奠定基础。　　4、首次以siRNA技术沉默mdr1基因进行体内外逆转由ABCB1介导的MDR的研究，发现沉默mdr1基因能体内外增强MDR细胞对抗癌药物的敏感性（Cancer Biol Ther.2006），为克服MDR提供新思路。　　本研究共发表相关论文94篇，其中SCI收录论文43篇。申请专利10项。实现成果转让1项。