[01195410]高纯度和厚朴酚规模化分离纯化及其在肿瘤治疗中的应用

生物多样性和代谢复杂性导致天然产物结构多样性，使从天然产物中发现具有潜在开发价值的先导化合物远较合成的多。然而，分离天然药物效率低、规模化纯化成本高；同时，基于未知化合物的快速活性评价也面临诸多困难，各有效成分的协同或拮抗效应的测试等都限制了天然产物优越性的发挥；并且很多天然产物独特的官能团和空间结构限制其水溶性，导致极低的生物利用度。因此，从源头上解决天然产物作为新药创制源泉研发的低效率难题，突破以上关键技术具有重要意义。和厚朴酚是从厚朴MagnoliaofficinalisRehd.etWils.的皮中分离到的活性成分。其良好的体内外抗肿瘤活性使其成为天然抗肿瘤候选药物成为可能。然而，以下两个技术瓶颈制约了和厚朴酚转化成为创新天然药物。1）厚朴中两个活性成分和厚朴酚与厚朴酚仅为羟基位置差异的同分异构体，传统分离手段很难获取高纯度和厚朴酚，并使其产量满足工业化生产；2）因和厚朴酚本身的结构特点，导致它难溶于水，易氧化，生物利用度低。该项目组在过去近十年时间里一直围绕上述技术瓶颈开展研究。首次提出高效高速逆流色谱有效分离药效物质的新方法和理论，实现该技术从微量分析放大到工业化（公斤级单体/天）规模（IanSutherland教授认为这是一种快速高效的方法，为后续药理药效试验提供了支持）；并在此基础上，设计新型间歇双向逆流色谱与连续进样方法结合分离、富集痕量组分及同分异构体的方法，形成了分离科学的新思路，缩短样品分离和富集的时间（Sutherland教授高度称赞我们采用新型间歇双向逆流色谱分离和厚朴酚与厚朴酚的事例，并指出这种方式可以极大提高产率）。针对和厚朴酚强亲脂性造成的给药方式问题，项目组研究了多种给药体系以解决和厚朴酚水溶性等问题，成功开发了多种新型静脉制剂（台北医科大学陈瑞明教授认为我们的研究表明和厚朴酚是一种具有很强抑制血管生成，抑制肿瘤的小分子化合物，同时又不会诱导明显的毒性作用；南京大学蒋锡群教授认为我们的多聚物纳米颗粒展示出了某些延长肿瘤暴露在药物下的时间和药物释放时间的功能同时具有降低系统毒性的功能；上海交通大学郭圣荣教授认为我们设计的连接体或有机溶剂的温控性的凝胶系统在体内展示了从溶液到凝胶的完美转化，将是未来载体系统发展的重要方向），加速了和厚朴酚转化成创新天然药物的步伐。相关结果在ACSnano（IF：11.4），Int.J.Cancer（IF：5.4），J.Med.Chem.（IF：5.2）等顶级学术期刊发表。SCI收录论文48篇，总他引451次。申报与该项目相关专利28项，授权21项。