[01184838]抗细菌生物膜活性的YycG组氨酸激酶抑制剂新型药物

项目概况 细菌生物膜是细菌互相粘连形成的模样物,对大多数抗生素耐药,其耐药性 比浮游菌可高达100倍。近年来细菌生物膜疾病日益严重、治疗难度极大,目前尚 无抗细菌生物膜药物上市。YycG/YycF双组分信号转导系统对细菌的生长和生物 膜形成具有重要的调控作用,可以作为理想的药物靶标筛选抗生物膜先导化合物。 对先导化合物优化改造,评价其药效,研究候选药物的药代动力学特征并对其安 全性进行初步评价,探讨其成药性,可能产生创新性强、具有自主知识产权的候 选新药。 应用前景： 通过生物信息学分析,在表皮葡萄球菌全基因组中共发现了16对双组分信号 转导系统。选择其中一组YycG/YycF 系统中的组氨酸激酶YycG的保守功能域 HATPasec作为候选抗菌药物靶点,通过高通量虚拟筛选获得了具有抑制生物膜 作用的小分子化合物,能够可特异性地作用于葡萄球菌属等革兰阳性球菌,对革 兰阴性菌无抑菌作用,且对哺乳类细胞毒性作用低。对表皮葡萄球菌已形成生物 膜中的细菌具有杀伤作用,同时也可使细菌生物膜的结构发生改变,很好的抑制 了生物膜的形成。以其中两个小分子化合物作为先导化合物,进行结构优化改造, 已经获得30个结构新颖的衍生物。通过表皮葡萄球菌生物膜杀伤实验证明,其中5 个化合物的MIC,MBC和抑制生物膜浓度均不同程度的优于先导化合物。化合物 H5-10的MIC,MBC和抑制生物膜浓度分别达到1.5,3.1,25μM。目前该项目的技 术水平居于国内领先、国际先进水平。本项目已申请并获得授权2项国家发明专利。 投资及效益分析： 拥有自主知识产权的抗生物膜药技术具有较高的治疗效能,目前还没有同业 竞争者。新药产品与专利保护可快速扩展至海外市场,抗生物膜新药将随临床接 受程度的提高而让市场覆盖率及市场呈指数成长。