[00117856]强力杀灭乙肝病毒药替诺福韦酯

　　替诺福韦酯是美国吉尔德（Gilead）公司开发上市的一种核苷酸类抗病毒药。2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（简称：HIV）的感染。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。 　　2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝），并被专家和媒体誉为最好的抗乙肝药物之一。 　　乙肝病毒（简称：HBV）的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。目前杀灭HBV的药物有四种即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这类药物因具有迅速抑制HBV复制，降低病毒载量，促进HbeAg血清转换，改善肝组织炎症坏死病变等特点，已广泛应用于临床抗HBV的治疗。但是应用几年后，也遇到了越来越多的治疗问题：首先是耐药性问题特别是合并人类HIV感染后的耐药性，已成为临床医生的棘手问题。据报道服用拉米夫定，一年后耐药率为25%，四年后高达80%以上。其次是肾毒性问题，阿德福韦酯由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过30mg，限制了杀毒效能。 　　替诺福韦酯是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，因此是HIV/HBV合并感染重要的治疗药物。替诺福韦酯对于大多数耐核苷酸类药物的HBV和罕见的（3%）经96周治疗后的K65R耐药突变都有很好的抗病毒活性。五例经拉米夫定治疗2-3年失败的HIV/HBV混合感染者，血清HBV载量均>20X106 copy/ml，并持续至少一年，其中四例HbeAg阳性。加用替诺福韦酯后，经24到30周治疗，患者HBV载量降至均数为5460 copy/ml（4000-7800），前后对比差异显著。10例经拉米夫定治疗出现耐药，换用阿德福韦再次出现耐药的慢性乙肝患者，经替诺福韦酯单一治疗，至12个月时HBV DNA下降4。4log10 copy/ml，治疗17个月时，5例患者HBV DNA<400 copy/ml。整个治疗过程，无患者出现病毒学突破。在回顾性研究中发现替诺福韦酯对HIV/HBV合并感染中HBV病毒载量有强效的持续的抑制作用，包括对拉米夫定耐药的毒株和前C区突变。Lacmbe et al通过HIV/HBV合并感染中的HBV消退动力学研究也证实了这一点。 　　替诺福韦与阿德福韦体外抗HBV的活性相似，但肾毒性前者远小于后者。阿德福韦酯当剂量高于30mg/天时，即可出现肾毒性，一般常用剂量为10mg/天，替诺福韦酯临床剂量则为300mg/天，故较阿德福韦酯有更强的抑制HBV的作用。有病例报道，接受替诺福韦酯治疗出现病毒学应答的患者换用阿德福韦酯后，易出现HBV反弹，但换回替诺福韦酯则HBV再次被抑制。 　　2008年英国学者Dakin et al在国际肝病杂志（J. Hepatol 2008； 48：S210）发表了一篇论文，运用混合治疗比较分析方法，评价了替诺福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯及拉米夫定五个药物对未经抗病毒治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者的治疗效果，结果显示，替诺福韦酯血清HBV清除率最高，血清HbeAg转换率与其它各组无明显差异（替比夫定+拉米夫定显著增加血清HbeAg转换）。该分析认为替诺福韦酯被选为抗HBV最有效药物的几率为98%。 　　在同期杂志上，美国学者Deniz等还发表了在意大利、法国和西班牙治疗HbeAg阴性的慢性乙肝患者的费用效能模拟实验分析。发现替诺福韦酯较拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦都有更好的费用效能。 　　综上，替诺福韦酯不仅是一个非常好的抗艾滋病药，也将是一个极好的抗乙肝病毒药。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗病毒药物。 　　替诺福韦酯及其复方制剂近年销售额 　　年销售额（亿美元） 2008 2009 2010 　　替诺福韦酯 6.21 6.68 7.32 　　替诺福韦酯+恩曲他滨 21.07 24.50 26.50 　　替诺福韦酯+恩曲他滨+依发韦伦 15.72 23.82 29.26 　　由本院研发的替诺福韦酯具如下特点： 1、是生产工艺，单批生产精制品已达10kg左右，工艺稳定，重现性好。2、 工艺所需的设备要求低，无高温高压，超低温低压，也无特殊单元操作。3、所得样品与原研药的质量一样。纯度在 99。0%以上（HPLC归一法），单脂0.5%以下，其他单个杂质在0.1%以下。产品颜色为白色结晶性粉末。 5、本工艺原料易得，由两步反应完成，成本1600元/kg左右，约合0.5元/片。替诺福韦酯进口品现市场每片约合人民币30元，国产药以每片20元计，年产10吨，年销售额6.7亿，利润不低于4亿元人民币。