[01127750]基于老年性痴呆症的多靶点纳米递药系统的构建

1.老年性痴呆（又称阿尔茨海默病,Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病。其临床表现为认知功能减退、生活功能下降、精神行为异常等。AD作为最常见的痴呆呈现出最紧迫的治疗需求。依据2009年世界阿尔茨海默报告,在世界范围里3600万的人受到阿尔茨海病的困扰。以现在的增长趋势,到2030年人口数将增加到66万。随着我国进入人口老龄化阶段,AD患病人数大幅增加,对于人类健康乃至社会和谐造成了极大的危害。因此对AD治疗的研究是本世纪的重大医学和社会课题。本项目旨在通过设计并制备高协同性纳米递药系统,深入探讨依托纳米生物技术用于联合药物治疗的可行性,系统研究纳米递药系统相关性能对外靶向性、稳定性、螯合性、结合性、安全性的影响,最终优化得到系列稳定性强、适用性广、药物控释性能优异的高协同性纳米递药系统,为最大程度地提高脑部疾患的治疗效果（如老年性痴呆症）提供重要实验依据。 2.研究方法及过程： （1）双亲性功能化脂质大分子的合成与表征 （2）高协同效应纳米递药系统的组装和表征 （3）高协同效应纳米递药系统的体外细胞实验 （4）高协同效应纳米递药系统的体内实验 3.本项目的研究特色与创新点：采用联合抑制和清除Aβ聚集两种治疗方法,依托纳米药物载体技术治疗AD。 4.本项目采用自主研发的磷脂改性聚谷氨酸纳米高分子脂质体与跨膜肽（TAT）、锌离子螯合剂（5-氨基-8-羟基喹啉）、载脂蛋白E3等组分进行组装,构建一种同时具有跨膜、缓释、抑制和清除Aβ聚集等功能的高协同效应纳米递药系统。并通过一系列体外安全性、稳定性、螯合性、释药性实验、Aβ蛋白结合能力等实验,验证该高协同效应纳米递药系统的实际功效,为最大程度地提高脑部疾患的治疗效果（如老年性痴呆症）提供重要实验依据。 5.存在问题： （1）神经元体外分离不纯。由于胎鼠脑组织微小,分离较为困难,因此分离出的神经元不够纯,常混杂有胶质细胞,对体外实验造成干扰。 （2）在本项目实施过程中,发现一些技术难题仍需进一步探讨。如动物实验过 程中药物的有效递送问题,纳米颗粒的有效代谢问题等。上述问题需要进一步深化设计新一代的载体系统。 6.在本课题的支持下取得了一系列成果,以第一作者和通讯作者在国际顶级材料期刊如Advanced Materials、ACS Applied Materials ＆Interfaces、ACS Nano等发表SCI论文共32篇,申请中国发明专利12项。在本项目中,共培养硕士及博士研究生4名。本项目的研究为构建一种同时具有靶向、跨膜、抑制和清除Aβ聚集等功能的高协同效应纳米递药系统,通过实验验证其实际协同功效,最大程度地为提高AD的治疗效果提供了科学依据。 7.相关研究成果受到同行的引用及正面评价,被生物医学医药相关领域顶级综述多次引用,如Nature Reviews Drug Discovery, Advanced Drug Delivery Reviews, Drug Discovery Today, Trends in Molecular Medicine, Pharmacological Reviews, Accounts of Chemical Research, Chemical Reviews, Chemical Society Reviews, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics等。如德国马克斯普朗克聚合物研究所（马普所）Hans-Jurgen Butt教授在Phys. Chem. Chem. Phys（2017, 19, 23585——23596）上发表的综述“Near-infrared photochemistry at interfaces based on upconverting nanoparticles ”中,详细介绍了我们关于光遗传学研究的相关成果：“By liking UCNPs and gene nano-carriers with the same photolytic linker, Zheng et al.demonstrated NIR light-controlled geneselective expression.94 Both studies have demonstrated that this approach facilitates the design of UCNP-based multifunctional cell scaffold for dynamic study of biological process, regeneration medicine, and disease-related cell isolation and analysis”,对该成果在分子操控领域取得的突破性成果给予高度评价。上述研究成果都将有利地推进智能化纳米药物制剂的临床应用进程。